“Tuberculose is een groot drama aan het worden”

Als het zo doorgaat, sterven we hier straks weer massaal aan longontstekingen, tyfus, kraamvrouwenkoort en andere infecties. De bacteriën die ongevoelig zijn voor antibiotica rukken op, en het is maar helemaal de vraag of er nieuwe medicijnen gaan komen. De noodklok wordt geluid op een themamiddag van de KNAW.

“De kuur helemaal afmaken? Dat is nog blijven hangen uit de tijd dat ik jong was, maar je moet antibiotica slikken tot de infectie over is, en dan stoppen. Ze hebben namelijk effect op álle bacteriën, dus bijvoorbeeld ook op je eigen darmflora. Daar komt nog bij dat je antibiotica uitplast, en het dus in het milieu terechtkomt, al denk ik niet dat de concentratie gauw kwaad kan. Maar eigenlijk ben ik wel blij dat veel mensen als ze zich beter gaan voelen, vergeten verder te slikken.”

Hoogleraar medische microbiologie dr. Christina Vandenbroucke-Grauls (52) haalt onmiddellijk een advies onderuit dat het nou net bijna tot volkswijsheid geschopt had. Het niet afmaken van antibioticakuren leidt op zich niet tot resistentie. En het is ook al niet waar dat je door vaak antibiotica te slikken je eigen risico om er ongevoelig voor te worden erg verhoogt.

Maar wat voor de enkeling goed is of weinig kwaad kan, heeft voor de bevolking als geheel vaak wél vergaande consequenties. En dat is nog maar een van de niet kinderachtige dilemma’s in de strijd om het behoud van werkzame medicijnen tegen bacteriën die gevaarlijke ontstekingen veroorzaken.

De kwestie is uiterst urgent. Vandenbroucke-Grauls is op 21 juni de eerste spreker op een KNAW-themamiddag die de omineuze titel ‘De sombere toekomst van antibiotica’ meekreeg. Het is een moeilijk te bevatten gedachte dat voor nieuwe generaties misschien weer dagelijkse werkelijkheid wordt wat in de westerse wereld eigenlijk alleen nog voortleeft in oude boeken en de overlevering: langzaam wegkwijnende tuberculosepatiënten, kinderen met een longontsteking die op eigen kracht door wat ‘de crisis’ heette heen moeten komen, mensen die sterven aan ontstoken wonden, geslachtsziekten, roodvonk, tyfus, kraamvrouwenkoorts en nog veel meer infectieziekten. Toch is dat waarheen we hard op weg zijn.

Hoe kan dat? Zeker is dat antibiotica niet meer de wondermiddelen zijn die ze waren. Hoewel? Ze zijn dat nooit helemaal geweest. De huidige problemen waren deels van meet af aan te voorzien. Bij de eerste groep van vijftien patiënten op wie in 1942 penicilline, het eerste antibioticum, getest werd, zat al iemand bij wie het niet werkte. Die persoon bleek geïnfecteerd met een bacterie die resistent was tegen penicilline, en overleed.

Ook de allereerste mens die penicilline kreeg toegediend, haalde het niet. Dat was een kwestie van dosering. Het ging om een Engelse politieagent die aan de schram van een rozenstruik gruwelijke infecties en abcessen had overgehouden.

Op 12 februari 1941 begon de behandeling waar hij enorm van opknapte. Waarna zijn toestand toch weer verslechterde. Omdat er niet meer penicilline beschikbaar was – in de begintijd moest er maar liefst tweeduizend liter sap van de schimmel Penicillium chrysogenum gekweekt worden om voldoende penicilline voor één ernstige infectie te winnen – ging hij dood.

“De optimale behandelingstermijn is niet altijd duidelijk. We weten dat het nodig is lang door te gaan bij ernstige of diepgelegen ontstekingen. Dus bijvoorbeeld bij tuberculose, of endocarditis – dan is de binnenkant van het hart ontstoken, of bij ontstekingen in het bot”, vertelt Vandenbroucke-Grauls in haar werkkamer op het VU Medisch Centrum, waar ze, net als aan het Academisch Medisch Centrum, hoofd is van de afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie. “Maar voor een doorsnee-ontsteking weet niemand het. Ooit is afgesproken een kuur tien dagen te laten duren. Een kwestie van overlevering, traditie en ervaring, waar op zichzelf niets tegen is. Dat dat toch niet altijd hoeft, is nog niet doorgedrongen tot de bijsluiters.”

Ziekenhuisbacterie

“Maar het verkeerde middel, of een middel in een te lage dosering kan wél leiden tot resistentie. Dan krijg je dat de ene bacterie wel doodgaat, en de andere niet. De bacterie die overleeft, wordt resistent.”

Vandenbroucke-Grauls schetst hoe dat gaat: “Antibiotica kunnen verschillende aangrijpingspunten hebben. Sommige verstoren de opbouw van de celwand van de bacterie, andere de vermenigvuldiging van het DNA. Maar dan bouwt een bacterie zijn celwand net een klein beetje anders, en dan werkt het antibioticum niet meer. Er zijn zelfs bacteriën die de antibiotica naar buiten pompen voordat ze hun werk kunnen doen.”

Veel resistente bacteriën bestaan allang, en door mutaties komen er ook nieuwe bij. Ze bestrijden kan op twee manieren volgens Vandenbroucke-Grauls. Allereerst door als het ware de ratrace met ze aan te gaan. Passen de bacteriën zich aan, dan pas je de antibiotica ook weer aan. “Je kunt aan de oude groepen antibiotica sleutelen. Dat is eerst rendabel, maar je weet ook zeker dat ze op termijn weer resistente bacteriën zullen opleveren”, legt ze uit. “Of je ontwikkelt iets heel nieuws. Dat kan, het metabolisme van bacteriën is zo complex dat je op allerlei momenten zou kunnen ingrijpen.”

En een heel nieuwe aanpak lijkt inmiddels bittere noodzaak geworden. Dat heeft alles te maken met het antibioticum vancomycine, het enige middel dat nog ingezet kan worden tegen de beruchte, vooral in ziekenhuizen opduikende MRSA-bacterie.

MRSA staat voor ‘methicilline resistente Staphylococcus aureus’, met andere woorden: het is een stafylokokbacterie die ongevoelig is voor het antibioticum meticilline, dat zelf ook al ontwikkeld was als antwoord op bacteriën die resistent waren voor penicilline. Besmetting met stafylokokken kan vooral bij mensen met een verzwakte conditie heel gevaarlijk zijn. Direct een goed, werkzaam antibioticum kunnen geven (dat wil bijvoorbeeld zeggen als het om de MRSA-bacterie gaat: vancomycine) is van levensbelang. 

Vrije markt

“Ik heb jarenlang met opgetrokken schouders op de klap zitten wachten”, vertelt Vandenbroucke-Grauls. “Vancomycine is al in 1956 uitgevonden, en er werd altijd van gezegd dat resistentie onmogelijk was. Maar omdat ook dat middel in de celwand aangrijpt, wijs ik er al vanaf halverwege de jaren tachtig op dat dit een bron van grote zorg is.”

“Op het laatst ging ik zelf twijfelen: de jaren tachtig gingen voorbij, de jaren negentig, maar het gebeurde niet. Uiteindelijk kwam het er toch van: in 2002 is er voor het eerst een patiënt beschreven die een infectie had met een Staphylococcus aureus die resistent was tegen vancomycine. En de stafylokokken waarmee ze besmet was, hadden hun resistentie overgenomen van enterokokken, dus van een andere bacteriesoort uit de vrije natuur. Aan dat resistentiemechanisme komen minstens vijf genen te pas, dus je denkt dat kan bijna niet, maar drie maanden later werd de tweede patiënt al beschreven. En in Praag, waar ik net bij een conferentie ben geweest, hoorde ik van de derde. Dit is het begin.”

De claim dat resistentie tegen vancomycine onmogelijk was, kwam vooral van de farmaceutische industrie. De totale afhankelijkheid van die industrie is een kernprobleem, benadrukt ook de organisator en dagvoorzitter van de themamiddag prof. Jos van der Meer, hoofd van de afdeling Interne Geneeskunde van het Universitair Medisch Centrum St. Radboud in Nijmegen. Hij is internist en infectioloog, en licht telefonisch wat achtergronden toe: “De industrie heeft niet veel zin om nieuwe antibiotica te ontwikkelen. Een cholesterolverlager maken die je vervolgens veertig jaar moet slikken, brengt veel meer op. Maar ik denk dat je het toch aan de markt moet overlaten. De farmaceutische industrie is de groep die het geld dan kan opbrengen. Kijk maar naar het voormalig Oostblok. Dat heeft tussen laten we zeggen 1945 en 1995 nooit een antibioticum voortgebracht.”

Pearl Harbor

Geld, de economie. Uiteindelijk draait het daar allemaal om, zegt ook Vandenbroucke-Grauls: “Het hele proces is ontzettend duur geworden in vergelijking tot de tijd dat penicilline werd ontdekt. Toen het bleek te werken bij muizen werd het binnen een paar maanden aan mensen gegeven. Nu heb je allerlei clinical trials, en moet je bijvoorbeeld ook bewijzen dat het nieuwe middel beter werkt dan wat er al was.”

“Het gevolg is onder meer dat de farmaceutische industrie antibiotica uitbrengt met het breedst mogelijke spectrum, dus met een zo breed mogelijke werking. Terwijl een smal spectrum, waarbij alleen de bacterie die kwaad doet wordt aangepakt, niet alleen beter is voor de patiënt, maar ook het ontstaan van resistentie tegengaat.”

Is het  eigenlijk niet ongelooflijk dat de commercie bepaalt welke geneesmiddelen er komen? Vandenbroucke-Grauls knikt, schokschoudert even en zegt: “Ja, je zou zeggen dat het een staatszaak zou  moeten zijn, maar de overheid heeft daar vrijwel nooit iets voor gevoeld.”

Ze haalt de geschiedenis van de ontwikkeling van penicilline aan, die officieel begint bij de Schot Alexander Fleming. Penicilline staat te boek als zo ongeveer de beroemdste ‘toevallige’ wetenschappelijke ontdekkingen aller tijden: Fleming zag in de zomer van 1928 tot zijn verbazing dat in een van de petrischaaltjes waarin hij stafylokokken kweekte een aangewaaide schimmel (Penicillium chrysogenum, vandaar penicilline) gegroeid was, waaromheen de stafylokokken verdwenen waren.

“Fleming heeft zich indertijd niet helemaal gerealiseerd wat hij in handen had”, zegt Vandenbroucke-Grauls. “Het waren Florey en Chain, een arts en een biochemicus, die jaren later van Flemings vondst een medicijn probeerden te maken. Maar Engeland was net in oorlog, en er belangstelling op regeringsniveau voor krijgen bleek erg moeilijk. Ze zijn toen naar de Verenigde Staten gegaan.”

Na Pearl Harbor bleek de overheid daar graag bereid te investeren in de ontwikkeling van penicilline. Medicijnen voor soldaten werden van nationaal belang geacht. Het was zelfs het belangrijkste project na het Manhattan-project, waaruit de atoombom voortgekomen is. Vrij snel lukte het om penicilline in flinke hoeveelheden te produceren.

Vandenbroucke-Grauls: “Florey ging vervolgens zelf naar Noord-Afrika, waar hij de troepen penicilline toediende. Het werkte niet alleen tegen infecties van oorlogswonden, maar het was ook een wondermiddel tegen gonorroe. Onder andere daaraan ging het leger ten onder. Dat is toen voorgelegd aan Churchill, en die stuurde een telegram dat ze vooral moesten doen wat het beste was om militair voordeel mee te behalen. Dat hebben ze toen geïnterpreteerd als: ook de soldaten met geslachtsziekte moeten het middel krijgen. Maar dit is wel het enige geval dat ik ken waar de overheid  bepalend was voor de ontwikkeling van een medicijn.”

Sindsdien zijn de belangen van de farmaceutische industrie vaak tegengesteld aan die van de volksgezondheid. Van der Meer maakt zich bijvoorbeeld grote zorgen over wat er na de val van de muur gebeurd is: “De farmaceutische industrie is op grote schaal antibiotica gaan dumpen in het Oostblok. Vaak antibiotica met een zeer breed spectrum waaraan meestal geen behoefte was. En juist die middelen oefenen een sterke selectiedruk uit op de aanwezige micro-organismen, met als gevolg het verschijnen van resistente stammen. De precieze gegevens kun je nergens vinden, maar de toename van resistentie gaat daar buitengewoon snel. Dit soort marketingpraktijken zijn iets waar ik me druk over maak.”

Russische gevangenissen

Vandenbroucke-Grauls heeft uiteindelijk de meeste hoop gevestigd op het ontwikkelen van vaccins. Maar daar zit weer zo’n catch 22: als de industrie vaccins maakt, is het de vraag of dat kosteneffectief is, want als mensen ingeënt zijn worden ze niet ziek en neemt dus de omzet van antibiotica af. Maar gebeurt het niet, dan staat ons heel wat horreur te wachten, bijvoorbeeld met tuberculose.

“Tuberculose is een van de grote drama’s in de wereld aan het worden”, zegt Vandenbroucke-Grauls. “Je moet daar drie middelen tegen slikken, en als je er daar af en toe een van vergeet, of als je te vroeg stopt, zorgt dat voor de ontwikkeling van resistentie. Op dat Europese congres in Praag heb ik weer heel veel gehoord. Wat me bijvoorbeeld is bijgebleven is een streek in Rusland waar de helft van de tbc-gevallen resistent blijkt te zijn. Daar word je koud van. Eerst heb je resistentie voor een paar medicijnen, maar dan ontwikkelt zich multiresistentie. Een bron zijn de gevangenissen, waar mensen bovenop elkaar zitten, en elkaar allemaal besmetten.” 

In hoeverre resistente bacteriestammen de kans krijgen zich te verspreiden hangt natuurlijk sterk af van de omstandigheden. Maar die hangen op hun beurt meestal weer af van de cultuur en opnieuw van geld, de economie, betoogt Vandenbroucke-Grauls: “Er is hier vrij veel ruimte tussen mensen. Ook al is Nederland dichtbevolkt, we wonen niet bovenop elkaar in slechte omstandigheden. Of neem de MRSA-bacterie. Die komt hier relatief heel weinig voor. Ik sprak laatst een Britse arts, en die had in zijn ziekenhuis 150 besmettingen per maand! Wij hadden er in heel Nederland in 2002 vijfhonderd, en in 2003 duizend.”

‘Die toename zit waarschijnlijk deels in een nieuwe richtlijn die meer besmettingen detecteert. Maar het is een economische kwestie. Je hebt hier geloof ik op elke zes patiënten één verpleegkundige. In Italië is dat achttien of iets dergelijks, en ga je in Afrika kijken dan doet de familie de verzorging. Dan heb je vanzelf al veel meer kans een besmetting op te lopen.”

Op de plank

Waarom de cultuur in bijvoorbeeld Nederland en Scandinavië zo behoudend is ten aanzien van antibioticagebruik kan ze niet zeggen, maar het is een feit dat er in heel Zuid-Europa veel meer antibiotica gebruikt worden, en dat het daar dikwijls gewoon in de apotheek te koop is, zelfs als dat officieel niet mag. Vandenbroucke-Grauls: “In Frankrijk moet je met een pil naar huis, anders heb je een slechte dokter.”

Voor de arts zijn er overigens vaak echte dilemma’s, zegt Vandenbroucke-Grauls: “Iemand krijgt koorts, je vermoedt een infectie, maar het kan ook iets heel anders zijn, en je weet bovendien nooit meteen of het een virale of een bacteriële infectie is. Daarvoor moeten er eerst kweken gemaakt worden, en dat kost tijd. Tegen een virale infectie helpen antibiotica niet. Onnodig antibiotica geven draagt bij aan het resistentieprobleem, maar aan het bed speelt dat niet. Voor de patiënt kan het gevaarlijk zijn te wachten. Of die is in elk geval beroerd. Moet je dan toch meteen antibiotica geven voor het geval het een bacteriële infectie is? ”

Het is intussen een keihard feit dat er in andere landen veel meer resistentie voorkomt dan hier. De conservatieve houding (Vandenbroucke-Grauls: “Nederland is een ramp voor de farmaceutische bedrijven.Wij zeggen: mooi, een nieuw middel, dankjewel, en vervolgens zetten we het op de plank”) werpt absoluut vruchten af. Toch is het de vraag hoe lang het nog lukt het aantal resistente bacteriën hier binnen de perken te houden. Neem bijvoorbeeld de uitbreiding van de Europese Unie, waarvan te verwachten valt dat die veel meer mensen uit de Oostbloklanden hierheen zal brengen, omdat ze hier makkelijker kunnen komen werken. En die zullen beslist resistente bacteriën meebrengen.

Dat is onder andere waarom Van der Meer een grote taak voor Nederland ziet. “Omdat het hier relatief goed gaat, lijkt zo’n themamiddag misschien gauw preken voor eigen parochie”, zegt hij, “maar ik denk dat we de rest van de wereld kunnen bekeren. In Zuid- en Oost-Europa moeten de luisteraars zitten. De Nederlandse autoriteiten moeten de andere EU-partners overtuigen.Wij houden het hier echt niet ten eeuwigen dage droog. Er is pionierswerk voor de samenleving te verrichten, waarbij de academische wereld het voortouw moet nemen bij het beïnvloeden van de ‘Verenigde Staten’ van Europa. Wij moeten de discussie op gang brengen, vandaar ook dat het goed is dat het een KNAW-themamiddag is geworden.”

Vandenbroucke-Grauls zal er in iedere geval nog weer een kreet naar de farmaceutische industrie doen uitgaan.

De positie van de FONA-commissie

Werpt het bestaan van Fouten- en Ongevallencommissies vruchten af? ‘Deels kun je daar alleen maar over speculeren; het kan zijn dat er een preventieve werking van uitgaat: weten dat er een procedure kan volgen maakt sommige mensen misschien iets zorgvuldiger, en wie al eerder met de commissie in aanraking is geweest kijkt een volgende keer wel uit een patiënt de huid vol te schelden. Hoeveel er onder de tafel blijft liggen is onmogelijk te zeggen, je kunt er hooguit hopen dat de sociale contrôle in een groot academisch ziekenhuis excessen voorkomt.’ Liesbeth Koenen zet de zaken rond FONA-commissies op een rijtje.

De roep uit de jaren zeventig om een stem en rechten voor de meest uiteenlopende bevolkingsgroepen klinkt in het huidige decennium op allerlei manieren na. Veel van de geopperde ideeën uit die tijd zijn de afgelopen jaren in de een of andere vorm in de wet opgenomen (denk bijvoorbeeld aan de ‘wet gelijke rechten’ en de abortuswet), sommige zijn alweer uit het zicht verdwenen, en aan andere wordt nog gewerkt.

Een van de groepen die indertijd voor een betere positie streden bestond uit (ex-)patiënten. En aangezien vrijwel iedereen wel eens met een dokter in aanraking komt ging het om de belangen van een enorm aantal mensen. De voornaamste klacht die geuit werd was tweeledig: patiënten hadden over het algemeen te weinig inzicht in wat doktoren deden, en dat zorgde er te vaak voor dat het zien van een witte jas een verlammende uitwerking had op degene die met een kwaal de spreekkamer of het ziekenhuis binnenkwam. Er moest meer betere voorlichting komen, die de patiënt ‘mondig’ moest maken. Daarnaast moesten doktoren en hun verrichtingen beter controleerbaar worden.

De gevolgen van deze emancipatiebeweging werden tamelijk snel zichtbaar: op de televisie verscheen Aart Gisolf om het volk voor te lichten, veel dokters lieten ineens hun witte jas thuis en bij steeds meer geneesmiddelen zat er een bijsluiter in de verpakking. In dit klimaat werd er in 1974 een studiecommissie opgericht die het begrip FONA-commissie introduceerde.

FONA is de afkorting van Fouten, Ongevallen, en Near Accidents (bijna-ongelukken) en de bedoeling van de studiecommissie was dat alle ziekenhuizen een FONA-commissie zouden krijgen waar artsen en verplegend personeel fouten en dergelijke zouden moeten melden en waar patiënten een klacht konden indienen.

Iets dergelijks bestond immers niet, en een verzamelpunt voor alles wat er mis kan gaan in een ziekenhuis zou het gemakkelijker maken maatregelen te treffen om de kwaliteit van de patiëntenzorg te verbeteren. Voor patiënten zou de drempel om een klacht te uiten lager worden als daartoe binnen het ziekenhuis een mogelijkheid bestond. De studiecommissie die dat alles bedacht bestond uit vertegenwoordigers van verschillende organisaties: de Federatie van Verenigingen van Verpleegkundigen, de Geneeskundige Vereniging tot bevordering van het Ziekenhuiswezen, de Landelijke Specialisten Vereniging en de Nationale Ziekenhuisraad. Een op het oog tamelijk breed gezelschap, zij het dat ‘niet-medische’organisaties ontbraken.

PIONIERSFUNKTIE

In 1976 was het AZL een van de eerste ziekenhuizen die de aanbevelingen van de studiecommissie in de praktijk bracht. Dat het daarmee aan een behoefte voldeed mag wel blijken uit het feit dat er ook uit hele andere ziekenhuizen klachten van patiënten binnenkwamen, waar de commissie natuurlijk niets mee kon doen.

Achteraf blijkt Leiden een pioniersfunctie vervuld te hebben: sinds november 1984 mag een ziekenhuis zich pas ziekenhuis noemen als het de een of andere FONA-commissie (van overheidswege liever Meldingscommissie Incidenten Patiëntenzorg of kortweg Meldingscommissie genoemd) binnen zijn muren huisvest. Hoe die commissie er precies uit moet zien vertelt de wet niet, noch bestaat er een controlerende instantie die een oordeel over de activiteiten en bevindingen van de commissies moet uitspreken. Het staat ziekenhuizen helemaal vrij zelf te beslissen hoeveel ze over hun invulling en uitwerking van dit wettelijke voorschrift naar buiten brengen.

Wat is nu de gang van zaken in het AZL? In de afgelopen tien jaar zijn de samenstelling en de werkwijze van de FONA-commissie nauwelijks veranderd. Dat betekent dat een klacht van een patiënt of een interne melding van verpleging of artsen altijd terecht komt bij: twee leden van de medische staf (door diezelfde staf aangewezen), de directeur Verpleging, een buitenstaander in de vorm van een jurist en de medisch directeur van het ziekenhuis.

 Zij vormen samen de FONA-commissie en moeten beoordelen of een klacht gegrond is of niet, en of het bij een interne melding om een fout, een ongeval, een bijna-ongeval of een complicatie gaat.

BRIEF OF CONFRONTATIE

De procedure is alsvolgt: zowel klachten als meldingen moeten schriftelijk ingediend worden (de secretaris van de commissie is bereid te helpen bij het opstellen van de brief). Bij een klacht krijgt de betrokken afdeling vervolgens twee weken de tijd om commentaar te geven. Bij de eerstvolgende vergadering (er is er minimaal een per twee weken) bekijkt de commissie of dat commentaar voldoende informatie geeft om een oordeel over de klacht te kunnen uitspreken.

Is dat niet het geval dan wordt opnieuw contact met de afdeling gezocht. In ongeveer de helft van de gevallen blijkt dat nodig te zijn, de andere helft van de klachten wordt direct onderverdeeld in ‘gegrond’, ‘ongegrond’ of ‘twijfelachtig’.

Gaat het om niet al te grote zaken (bijvoorbeeld een arts die een patiënt onheus heeft toegesproken) dan krijgen de betrokkenen een brief met de bevindingen van de commissie. Bij grotere zaken (de patiënt vindt dat hij een verkeerde behandeling heeft ondergaan) gaat men meestal over tot een confrontatie van de partijen in het bijzijn van de commissie.

Het effect van een gesprek waarin dingen verhelderd kunnen worden en ieder het zijne kan zeggen blijkt groot: meestal is dit het eindstadium van de klachtenprocedure. Worden de partijen het niet eens dan kan de klager natuurlijk altijd nog een advocaat of de Inspectie van Volksgezondheid verdere stappen laten nemen.

Bij meldingen wordt min of meer dezelfde weg gevolgd: ook daar wordt de betrokken afdeling(en) om commentaar gevraagd en worden de meeste zaken schriftelijk afgehandeld. Overigens is er binnen de afdeling vaak al een besprekingsronde in de trant van ‘Is dit iets voor de commissie?’ voorafgegaan aan de melding, als die tenminste niet een simpele uit zijn bed gevallen patiënt betreft. De commissie blijkt ook een coördinerende functie te hebben: wanneer een patiënt op verschillende afdelingen behandeld is blijkt het soms moeilijk precies te zien waar er iets fout is gegaan. De commissie praat dan met iedereen, zet de zaken op een rijtje en kan vervolgens een oordeel uitspreken.

Is er een fout gemaakt dan is er grofweg gezegd iets gedaan of nagelaten waarvan voorzien kon worden dat het een patiënt schade toe kon brengen, bij een ongeval is er iets onvoorziens gebeurd.

Een voorbeeld van een fout is een gaasje dat in de patiënt is blijven zitten, gaat er iets mis omdat de apparatuur het begeeft dan is er meestal sprake van een ongeval. Een complicatie is eigenlijk een soort ongeval: het gaat daarbij om dingen waarvan bekend is dat ze eens in de zoveel keer voorkomen bij het uitvoeren van een verrichting, maar waarvan niet te voorspellen valt waar en wanneer dat zal gebeuren. Degene die de patiënt behandelt moet dat risico wel mee hebben laten wegen bij de beslissing om iemand bijvoorbeeld te opereren.

Het klassieke voorbeeld van een complicatie is natuurlijk een ontsteking die optreedt na een operatie, maar het kan ook gaan om het per ongeluk opensnijden van een belangrijk bloedvat: iedereen die vaak opereert overkomt dat wel eens.

Deze indeling heeft tot gevolg dat het nog wel eens wil voorkomen dat een afdeling een fout meldt, maar dat de FONA-commissie besluit dat het een complicatie is. Het begrip ‘near-accident’ blijkt nauwelijks te leven: er komt vrijwel nooit een melding van zo’n bijna-ongeluk binnen. Blijkbaar overheerst in die gevallen de opluchting dat het allemaal nog goed afgelopen is en heeft niemand zin daar nog eens mee naar een commissie te lopen.

HINDERPAAL

De verhouding tussen klachten van patiënten en meldingen van het personeel is al jarenlang ongeveer gelijk: er zijn ongeveer drie maal zoveel meldingen als klachten.

In 1985 bijvoorbeeld werden er 60 klachten behandeld (waarvan er 23 gegrond, 18 ongegrond en 19 twijfelachtig bleken) en 169 interne meldingen (merendeels ongevallen). Vergeleken met de beginperiode van de FONA-commissie is het aantal meldingen inmiddels wel verdubbeld, maar de explosieve groei van klachten die verwacht werd is uitgebleven.

De reden daarvoor is niet helemaal duidelijk. Waarschijnlijk is het moeten schrijven van een brief en het volgen van een officiële procedure toch voor heel veel mensen een hinderpaal, en anderzijds zullen artsen en verplegend personeel misschien meer gewend zijn geraakt aan mondiger patiënten, waardoor veel zaken ter plekke naar tevredenheid afgehandeld kunnen worden. Een uitleg in begrijpelijke bewoordingen kan wonderen doen en zo een klacht voorkomen.

Daarnaast zullen nog steeds teveel mensen een heilig ontzag hebben voor ‘de dokter’ en het niet in hun hoofd halen te gaan klagen over een onheuse bejegening of een verkeerde behandeling.

Werpt het bestaan van de FONA-commissie nu ook vruchten af? Deels kun je daar alleen maar over speculeren: het kan zijn dat dat er een preventieve werking vanuit gaat: weten dat er een procedure kan volgen maakt sommige mensen misschien iets zorgvuldiger, en wie al eerder met de commissie in aanraking is geweest kijkt een volgende keer wel uit een patiënt de huid vol te schelden. Hoeveel er onder tafel blijft liggen is onmogelijk te zeggen, je kunt hooguit hopen dat de sociale controle in een groot academisch ziekenhuis excessen voorkomt.

Daarnaast leveren de onderzoeksresultaten van de commissie regelmatig nieuwe of andere maatregelen op. Vallen er teveel mensen uit hun bed (dat is al jaren de grootste groep meldingen die binnenkomt) dan moet er gekeken worden of degenen die een bepaald medicijn toegediend krijgen misschien vastgebonden moeten worden.

Het relatief forse aantal meldingen over verkeerde medicatie heeft ertoe geleid dat er nu geen enkel medicijn meer gegeven mag worden zonder dat daar een recept voor uitgeschreven is. Bovendien is er een richtlijn gekomen voor het toedienen van antibiotica voor een ernstige operatie, omdat daar onduidelijkheid over bestond.

Het uitvaardigen van een richtlijn kan dan tot gevolg hebben dat iets wat eerst als een ongeval beschouwd werd nu een fout is geworden: wie zich niet aan de regels houdt zit fout. Of de melding dat een assistent neergeslagen was door de dronken echtgenoot van een patiënt nog nieuwe maatregelen tot gevolg heeft gehad weet ik niet. Je kunt ook niet alles voorkomen in een ziekenhuis waar jaarlijks meer dan twee miljoen verrichtingen worden gedaan. Feitelijk is het percentage fouten of ongevallen dat blijvend ernstig letsel veroorzaakt ongelooflijk klein: dat gebeurt maar bij enkele mensen per jaar.

Al met al mag dus zondermeer geconcludeerd worden dat de FONA-commissie positieve effecten heeft, maar toch kleven er wat merkwaardige aspecten aan de meldingscommissies als verschijnsel. Wat zou er nu bijvoorbeeld meer voor de hand liggen dan alle bevindingen van alle commissies in het land te bundelen om te kijken of daar misschien algemene patronen in te ontdekken zijn? Zoals de zaak nu geregeld is kan geen enkel ziekenhuis leren van de fouten van een ander.

De angst om de spreekwoordelijke vuile was buiten te hangen is enorm. Gevolg is dat het nu allemaal een volstrekt interne aangelegenheid blijft. Het AZL heeft dan misschien toevallig een buitenstaander in zijn FONA-commissie, maar geen enkel ziekenhuis is verplicht het ook zo te doen. Bovendien kan een van de leden van de commissie persoonlijk betrokken zijn bij een klacht of een melding, er is alleen een soort gentlemen’s-agreement dat zo iemand zich dan tijdelijk terugtrekt. En de commissie als geheel heeft per definitie alleen maar baat bij het hoog houden van de naam van het ziekenhuis: zaken intern regelen en afdoen als een ongeval of een complicatie biedt dus voordelen.

De enige reden voor een wettelijke maatregel die geheel naar eigen goeddunken ingevuld mag worden is angst van de wetgever dat de ‘meldingsbereidheid’ binnen de ziekenhuizen terug zou lopen tot praktisch nul. Ook de Inspectie van Volksgezondheid (bij monde van de Hoofdinspecteur Intramurale zorg, de heer Frijland) heeft daar alle begrip voor, al zouden ze daar toch wel graag zien dat alle meldingscommissies hun jaarverslag opstuurden, iets waar ze op dit moment niet toe gedwongen kunnen worden. Nu geeft niemand graag een fout toe, maar de enorme omzichtigheid en het begrip waarmee de meldingscommissies door alle betrokkenen omkleed worden zouden binnen geen enkele andere beroepsgroep denkbaar zijn.

BOOS HET AZL BELLEN

Het enige ziekenhuis dat ooit in de vorm van persbulletins met cijfers over de FONA-commissie naar buiten is getreden is het AZL. Het besluit daarmee op te houden werd voor een goed deel ingegeven door alle telefoontjes en brieven die van andere ziekenhuizen kwamen omdat ze daar naar hun zin veel te veel vragen kregen a la ‘Waarom publiceren jullie je cijfers niet? Hebben jullie soms iets te verbergen?’. In welke bedrijfstak vind je zoveel collegialiteit? Overigens doet ‘boos het AZL bellen’ het ergste vermoeden voor de desbetreffende ziekenhuizen.

Wat is er tegen het publiceren van anonieme en desnoods nog anderszins onherkenbaar gemaakte gegevens? Als iedereen dat zou doen dan zou ook de pers een wat genuanceerder beeld kunnen krijgen. Dat laatste zou dan weer Telegraafkoppen als VERKEERDE DIAGNOSE DIKWIJLS DODELIJK, en kranteartikelen die uitsluitend de situatie in het AZL belichten kunnen tegengaan.

Over de toekomst van de Meldingscommissies is niet veel te zeggen op het moment. Veel zal afhangen van de nieuwe wet patiëntenrechten waaraan gewerkt wordt. Een van de dingen die daar in ieder geval in opgenomen wordt is het klachtrecht.

Er schijnen plannen te zijn patiënten verregaande rechten te verlenen zoals het inzien van hun status waarbij ze dan zelf dingen mogen schrappen of toevoegen. Dat lijkt op het eerste gezicht nu wel weer het andere uiterste. De angst voor ‘Amerikaanse toestanden’ waarbij patiënten geld kunnen claimen voor geleden schade giert begrijpelijkerwijs al door de ziekenhuizen. Een dergelijke wet zal de ‘FONA-cultuur’ (dat wil zeggen: de bereidwilligheid fouten en ongevallen te melden) zeker geen goed doen. En daar is niemand bij gebaat.

“Ze denken dat wij almachtig zijn”

Niemand wil menselijke klonen maken, maar de discussies en emoties lopen sinds Schotse Dolly huizenhoog op. Helemaal begrijpen doen de hoogleraren Berns en De Laat dat niet. Maar ze denken wel dat het publiek betere informatie moet krijgen. Een taak voor de Akademie? Of voor een samenwerkingsverband met de universiteiten en NWO? Naar aanleiding van het wetenschappelijk debat over klonen een gesprek over doorgefokte sierhondjes, gevaarlijke keukenmessen en bakjes met nut.

Eerst nog maar een keer de belangrijkste boodschap: klonen bij mensen is absoluut niet aan de orde.

De hoogleraren dr. A.J.M. Berns en dr. S.W. de Laat worden er een beetje moe van dat telkens te moeten herhalen, ook al zijn ze van goede wil, en vinden ze het hun plicht om het publiek te vertellen hoe het zit. “Maar wat mij begint te ergeren is dat er zoveel media in Nederland zijn die hetzelfde willen weten,” zegt De Laat (53), directeur van het Hubrechtlaboratorium voor Ontwikkelingsbiologie. “Het begint erg repetitief te worden,” beaamt Berns (ook 53), die hoofd is van de afdeling Moleculaire Genetica van het Nederlands Kanker Instituut.

Het continue uitleggen en geruststellen begon vorig jaar. Toen stonden ineens alle schijnwerpers gericht op de Schotse Dolly, een gekloond schaap dat vernoemd was naar de voluptueuze Dolly Parton, omdat het als een uiercel begonnen was.

Althans, de kern van een volwassen uiercel van één schaap was getransplanteerd in een eicel van een ander schaap waar de kern juist uitgehaald was, en daaruit had zich in een draagmoeder een gewoon lammetje ontwikkeld. Dat lammetje was inmiddels uitgegroeid tot een gezond schaap.

Het bijzondere en het nieuwe zat hem in het feit dat uit de kern van een volwassen, gedifferentieerde (in dit geval: uier)cel een compleet individu ontstaan was. Klonen – of kloneren zoals sommigen uit het vak zeggen – in de beste science-fictiontraditie. Konden we voortaan uit één cel van een teennagel van Elvis een verse King kweken? De techniek was nu kennelijk voorhanden. Vlak nadat Dolly op het toneel verschenen was, kondigde een Amerikaan dan ook aan binnenkort een kliniek voor menselijke klonen te openen.

Weggehoond

De man, gepensioneerd natuurkundige Richard Seed, werd weggehoond door deskundigen, maar genereerde een ongehoorde hoeveelheid publiciteit. Sindsdien duiken de klonen iedere keer opnieuw op. Er kwamen natuurlijk Kamervragen en discussies in het parlement, en Minister Borst van Volksgezondheid besloot dat het onderwerp kloneren bij uitstek geschikt was om het eerste maatschappelijke medisch-ethische debat aan te wijden.

Al eerder was besloten dat de overheid burgers dient te informeren en hun meningsvorming moet stimuleren over medische ontwikkelingen die ethische vragen oproepen. Samen met Onderwijsminister Ritzen schreef Borst het Rathenau Instituut en de KNAW aan. Zij moesten de ammunitie voor het debat gaan leveren.

In de oude Tweede Kamer hield het Rathenau Instituut eind maart een hoorzitting, waarvoor naast wetenschappers uit heel uiteenlopende disciplines ook ‘leken-belangstellenden’ waren uitgenodigd. Begin april werd er bij de Akademie, op instigatie van de Commissie Dierproeven, Transgenese en Biologie van de KNAW,  een (besloten) wetenschappelijk debat gehouden. De Laat en Berns waren daar twee van de sprekers. De Laat was eerder ook een van de deelnemers aan de openbare discussie.

Gedaanteverandering

De bedoeling is dat het publieke debat nu verder vanzelf doorloopt, en dat de Akademie binnenkort in een verslag aan de ministers laat weten wat de stand van zaken in de wetenschap is en ook hoe er in die wereld over kloneren gedacht wordt.

Afgaande op wat Berns en De Laat vertellen, is  lang niet alles eenduidig, of eenvoudig. Zo ligt het er bijvoorbeeld maar aan wat je onder een kloon wilt verstaan. Het is in feite ook niets nieuws.

“Kloneren gebeurt al vijftig jaar,” zegt De Laat. “Er zijn hele en halve Nobelprijzen mee gewonnen. En zelfs dat je latere, al wat gedifferentieerde cellen tot ontwikkeling kunt brengen, wisten we eigenlijk al. Daarbij ging het om kikkers. Het was al gelukt een volwassen larve te krijgen, wat een ontwikkelingsbioloog echt een uitontwikkeld iets vindt ten opzichte van een eicel. Verder dan de larve kwam men niet, maar je hebt bij kikkers die gedaanteverandering, en het kan natuurlijk best dat daar nog een speciale truc in zit.”

De Laat vindt ook dat de aandacht zich te veel op alleen Dolly richt. “De Dolly-mensen bouwden voort op hun eerdere onderzoek, waar al een aantal zéér baanbrekende conclusies uit te trekken waren.”

“Het dogma in de hoofden van biologen dat je het kernmateriaal van cellen die al een ontwikkelingsgang hebben doorgemaakt nooit meer kunt ‘reprogrammeren’, is weerlegd. We dachten altijd dat het bij dieren heel anders was dan bij planten. Want bij planten kan ik uit elke cel weer een nieuw plantje maken, de halve tuinbouw is op dat principe gebaseerd, maar nu worden er cellijnen gekweekt uit zogeheten embryonale fibroplasten – dus al ontwikkelde, gedifferentieerde cellen – van zoogdieren. Een paar jaar geleden had niemand daar een cent voor gegeven.”

Berns heeft wat minder moeite met de exclusieve aandacht voor Dolly, al zijn de twee het in de grond min of meer over alles eens. Op de vraag of de menselijke kloon dichterbij gekomen is door het Schotse schaap formuleert hij bedachtzaam: “Het is een verrassende observatie, daar kan geen misverstand over zijn. Niemand dacht dat het kon, en het moet overigens nog blijken dat het herhaald kan worden.”

Ook dat is nog een puntje in de discussie: het is niet voor de volle honderd procent zeker dat Dolly uit een gewone uiercel ontstaan is. De onderzoekers ging het daar niet om, en daardoor is het bewijsmateriaal niet bewaard.

Berns: “De vraag is een beetje wie zich nu geroepen voelt het opnieuw te proberen.” De Laat: “Ik denk dat ze het zelf gaan doen in Schotland.” “Ze moeten eigenlijk wel”, reageert Berns. “Maar dan onder meer gecontroleerde omstandigheden. Maar ik denk dat we wel moeten erkennen dat de transplantatie van de kern van een cel die uit een veel ouder dier komt, mensen toch veel meer aanspreekt dan het werken met embryo’s.”

Proeftuintje

De Laat: “Maar voor toepassingen is dat niet wezenlijk. Dat wordt in de discussies niet altijd erkend. Ook als die uiercel van Dolly uit een zogeheten epitheliale stamcel afkomstig zal blijken te zijn, heb ik toch een bron van cellen waaruit ik zou kunnen kloneren bij de mens.”

“Epitheliale stamcellen heb je ook in je huid en je darmen: die kunnen twee dingen, óf delen, óf zich ontwikkelen tot een huidcel of een darmcel. Je kunt dus zeggen dat die cellen niet echt gedifferentieerd zijn, maar dat maakt voor het gebruik niet veel uit.”

Dat wil alleen nog niet zeggen dat je langs die weg nieuwe mensen moet of wilt gaan maken. “Voorafgaand aan de Akademiediscussie was iedereen het er al over eens dat je daar dus niet aan begint bij de mens”, zegt De Laat. “We beschouwen mensen niet als proefkonijn. Je praat over onverantwoorde risico’s, je wilt een mens niet in dat stadium als proeftuintje beschouwen. En de kans op succes, op zelfs maar één succesvol gekloneerd wezen is zo klein… laat staan dat je het zou kunnen herhalen.”

“En zelfs dan,” gaat Berns verder, “denk eens aan de mogelijke risico’s voor het individu waarmee het lukt, ook op latere leeftijd…” Maar was dat niet ook zo bij de eerste reageerbuisbaby? Hebben alle IVF-technieken niet voorgoed een doos van Pandorra geopend?

“Ja, dat is een heel goed punt,” antwoordt De Laat. “Voordat we de IVF-klinieken openden, is er geen discussie gevoerd of we dat wel moesten doen. Het is allemaal meteen in de etalage gezet, en iedere keer als er weer iets bedacht wordt waardoor je misschien de succes-rate kunt verhogen, neemt elke kliniek het over, want anders ben je niet meer interessant voor je klanten. Dat is het marktmechanisme, en die markt kun je creëren.”

Berns: “Maar dat is wel een mechanisme dat me zorgen baart en dat ingewikkeld ligt. Als je nu terugkijkt naar de eerste harttransplantatie, dan zouden we zeggen: dat was een volledig onverantwoorde zaak, dat had die Barnard nooit mogen doen. Maar het heeft wel iets op gang gebracht waardoor nu geweldig veel mensenlevens geholpen worden.”

Parkinsonpatiënten

Een markt voor menselijke klonen zien ze niet ontstaan, al was het maar omdat niemand de productontwikkeling in wil. Die verzekering komt tijdens het gesprek iedere keer terug. Maar ook wordt duidelijk dat het in theorie wel zou kunnen. Berns begrijpt niet helemaal dat mensen daar zo bang voor zijn: “Op iedere straathoek kunnen hele enge dingen gebeuren. Met een broodmes kun je iemand vermoorden, daarom zeggen we toch ook niet dat niemand een broodmes in de keuken mag hebben?”

Maar we komen toch terecht bij een definieerprobleem. Wat is een kloon? Onder biologen heet het kweken van identieke cellijnen allang kloneren. En op celniveau zien beiden zeker mogelijkheden om ziektes te bestrijden of te voorkomen.

In het Hubrechtlaboratorium heeft men al – toevallig – cellen gekweekt die dopamine produceren, het hersenstofje dat Parkinsonpatiënten niet meer aan kunnen maken. “Je weet niet of dat ook bij mensen zou lukken”, zegt De Laat, “maar stel dat je bijvoorbeeld zo’n epitheliaalcel terug zou kunnen differentiëren, en dat daaruit dan een zenuwcel ontstaat die vervolgens dopamine produceert, dan volg ik een weg waar ik verder niks bij nodig heb. Dat kan allemaal als het ware in een bakje.”

Pedant

Gekloonde cellen zouden ook levers en harten als het ware kunnen ‘revitaliseren’. Onderzoek naar al dit soort toepassingen verbieden, lijkt inderdaad vreemd. Berns en De Laat zouden er zeker niet voor zijn om alles dat in de wetenschap met ‘kloneren’  wordt aangeduid te verbieden.

Wel vinden ze dat je grote terughoudendheid moet betrachten bij het in de baarmoeder terugplaatsen van “gerommeld materiaal”, zoals teruggedifferentieerde cellen uit embryo’s. Het verbod dat daar op dit moment op geldt is volgens hen dan ook op zijn plaats. “Over tien jaar ofzo, wanneer we meer weten, zouden daar opnieuw over moeten praten in de maatschappij,” zegt Berns. “Bovendien, wat voor normen kunnen wij opleggen aan een volgende generatie? Dat is pedant. Wij accepteren toch ook niet meer wat onze voorouders in de vorige eeuw vonden?”

Hoe zit het met andere ethische kanten? Voor de inbreng en ideeën van de Dierenbescherming kunnen de heren weinig begrip opbrengen. “Met een term als ‘de intrinsieke waarde’ van het dier hebben wij wat problemen”, zegt Berns. “Ik geloof althans dat ik hier wel wij mag zeggen, hè?”

Hij krijgt onmiddellijk toestemming van De Laat, die zegt de emotionele discussie niet goed te begrijpen: “Er is niet iets wezenlijk anders bij het toepassen van kerntransplantatietechnieken, als je het vergelijkt met elk ander type onderzoek waarbij we dieren nodig hebben om vragen te beantwoorden.”

Huisdierenbegraafplaatsen

Zou misschien een rol spelen dat er nu veel gevoeliger over dieren gedacht wordt dan vroeger? Huisdierenbegraafplaatsen met echte grafstenen en een opbaarruimte schijnen tegenwoordig een enorm succes te zijn. “Ja. Eerlijk gezegd neemt dat ook wel eens ziekelijke vormen aan,” antwoordt Berns met een zucht. “Dan gaat het me niet om zaken als de intensieve veeteelt, waar je inderdaad serieuze kanttekeningen bij kunt zetten. Maar daarnaast zie je zo veel dieren die tot genoegen van hun eigenaar misbruikt worden. Neem de sierfok van hondjes, die met vreselijke afwijkingen doorgefokt worden en die dan uiteindelijk inderdaad op die begraafplaatsen terechtkomen. Dat zijn toch wel onsmakelijke uitwassen.”

De Laat: “Ik heb met open mond zitten luisteren bij die Rathenaudiscussie. En ik heb er wel iets geleerd. Ergens in het programma kwam de voorzitter van de vereniging van hemofiliepatiënten aan het woord. Die maakte volstrekt duidelijk wat voor belang patiënten hebben bij dit soort ontwikkelingen. Het was een heel goed verhaal, ik vind die man prachtig.”

“Maar meteen daarna kwam een mevrouw van de Dierenbescherming. En van wat die zei, dacht ik: hoor ik dat allemaal goed? Het kan toch niet waar zijn dat iemand dit zegt. Maar op de vragen die natuurlijk kwamen, had ze een volstrekt eenduidig antwoord, waardoor ik ineens de opstelling van deze mensen helemaal begreep. Ze zeggen: ‘Wij vertegenwoordigen uitsluitend het belang van het dier, want die kunnen niet voor zichzelf spreken. Iets anders doen we niet. Dat er andere belangen spelen, snappen we, maar het is niet onze rol ons daarmee bezig te houden.’ Mijn conclusie was toen: zo bereik je dus niks, ook niet voor die dieren. Want je krijgt nooit een constructieve discussie.” Berns valt in: “Je kunt geen compromis sluiten.”  

Bak met nut

De discussie leidt uiteindelijk tot twee conclusies. De angst voor onethisch onderzoek is zo groot, dat de mogelijkheden voor fundamenteel onderzoek in het gedrang komen. “Ik voel de druk stijgen”, zegt De Laat. “Tot dusver is het nog steeds goed gegaan, maar tegenwoordig moeten we ook verantwoording afleggen aan de centrale Commissie voor Bio-ethiek, die onder het ministerie van Landbouw valt.”

“We waren al gewend aan lokale commissies, waarin ook vertegenwoordigers uit de maatschappij zaten, en iedereen vond dat dat goed liep. En nu is er dus helemaal los daarvan een nieuw circuit opgezet. Eigenlijk zegt dat: er mag niets, tenzij…”

“Het grote gevaar zit hem erin dat je steeds het nút van je onderzoek naar voren moet schuiven, op het kunstmatige af. Kennelijk is er een weegschaal, met rechts de bak met nut en dan links de hoeveelheid dieren die je gebruikt. Donder je genoeg in de nutschaal dan kun je er nog wat dieren bij doen. Maar dat is de dood in de pot voor fundamenteel onderzoek.”

Berns: “Maar fundamenteel onderzoek is een groot nut.” De Laat: “Alles is een afgeleide van eerder fundamenteel onderzoek. Je kunt zeggen dat al het kankeronderzoek, het hele Kankerinstituut eruit voortgekomen is.”

“Politici zouden daar wel eens wat meer oog voor mogen hebben,”  merkt Berns op. “Ja, en wij hebben zelf geen puf, of misschien voelen we ons ook wel te goed om die lobby te doen,” verzucht De Laat. “Wij hebben ook niet zoals de Dierenbescherming een staf van vijftig man ofzo, die gesubsidieerd wordt om dat te doen.”

Maar die kan er misschien wel komen, en dat is de tweede conclusie, die beiden toch nog verzoent met het feit dat ze deze ochtend opnieuw moesten komen opdraven. “We zitten hier nou bij het Bureau van de Akademie,” zegt De Laat, en je ziet het hem allemaal ter plekke bedenken. “Er is hier een piepkleine Pr-afdeling, een handjevol mensen. Waarom is die niet groter? Of waarom slaan bijvoorbeeld de universiteiten, NWO en de Akademie de handen niet ineen, en zorgen voor een instantie die goede voorlichting geeft?”

Getikt

Ze zijn alletwee gegrepen door dit idee. Want enerzijds is de ergernis over de sensatiebeluste media fiks, maar er bestaat daarnaast ook begrip. De Laat: “Het is ook veel ingewikkelder dan wij denken. Bij de Rathenaudiscussie was ook een Kamerlid van wie ik de hele dag had gedacht: die is goed op de hoogte, mooi dat zulke mensen in de Kamer zitten. Maar tijdens de theepauze zei hij iets waardoor ik dacht: je snapt er niets van!”

“Men dicht de wetenschapper te veel kennis en macht toe. Ze denken in de maatschappij dat wij almachtig zijn. Zodra een journalist iets woests zegt, denkt het publiek dat wij het wel waar kunnen maken.”

Berns: “Maar randfiguren in de wetenschap, zoals die Seeds met zijn kliniek, versterken dat natuurlijk wel. Dan kunnen wij wel zeggen: die is getikt, en dat is hij ook, maar bij zoiets spectaculairs staan natuurlijk alle media om je heen. Degelijke informatie bereikt zoals het nu gaat niet het grote publiek.”

‘Van alcohol krijg je echt geen maagzweer’

Het is allang totaal uit de hand gelopen. “Het heeft mijn leven overgenomen”, zegt dr. Barry Marshall, de man die erachter kwam dat negentig procent van alle maagzweren veroorzaakt wordt door een bacterie, en dus te genezen is met antibiotica.

Dat was zo’n vijftien jaar geleden. Nu verschijnen er elke dag drie à vijf artikelen over de inmiddels wereldberoemde bacterie Helicobacter pylori, en hebben zo’n vijfduizend mensen er een fulltime onderzoeksbaan aan. Marshall te pakken krijgen was een heidense klus, en een ontmoeting viel onmogelijk te regelen. Dus vertelt de winnaar van de dr. A.H. Heinekenprijs voor Geneeskunde over zijn onderzoek via de telefoon, vanaf de andere kant van de wereld, zijn Australische geboorteplaats Perth.

Marshall (1951) klinkt als een opgewekte man. Moedig is hij ook. Om zijn vermoeden te bevestigen dat de Helicobacter pylori een onmiddellijke ontsteking van de maag teweeg brengt, nam hij er ooit zelf een flinke slok van. En inderdaad: drie dagen braken en een gastritis waren het gevolg. Gastro-enteroloog Marshall hoorde bij de helft van de wereldbevolking die geïnfecteerd is met de spiraalvormige Helicobacter. Het was een grote stap in de richting van het bewijs dat maagzweren meestal een bacteriële oorzaak hebben. 

Succesvolle zakenlui
Een maagzweer krijg je van stress, onregelmatig leven, slecht eten, drinken, roken. Dat was tot voor kort wat iedereen dacht, ook de dokters. Maagzweren, en ook zweren aan de twaalfvingerige darm zijn nare dingen. Ze kunnen tot bloedingen en perforaties leiden, en het was vaak lastig er iets aan te doen. Eindeloos diëten, operaties waarbij stukken maag weggehaald worden, en nog veel meer ellende. Bovendien, als stress de oorzaak is, dan moet je die wegnemen. Marshall: “Zo ging het ook. Ik heb heel veel succesvolle zakenlui gezien van rond de vijftig, tegen wie de dokter gezegd had dat ze hun zaak maar moesten verkopen en met pensioen gaan. Maar na een antibioticakuur kunnen ze weer twintig jaar voort. Daar zijn ze heel gelukkig mee, veel mensen houden ook juist van stress.”

Het is bijna een wonderdokter-verhaal. Een middel vinden tegen een zo veelvoorkomende kwaal is maar weinigen gegeven. Marshall was nog met zijn opleiding bezig toen de patholoog Robin Warren hem voor het eerst Helicobacter pylori liet zien. Warren had de nieuwe bacterie aangetroffen bij patiënten met gastritis. Op zichzelf al heel bijzonder: er werd altijd aangenomen dat de maag steriel was, omdat dat bacteriën niet tegen maagzuur kunnen.

Warren en Marshall begonnen een uitvoerig onderzoek onder honderd patiënten. Bij heel veel mensen met gastritis troffen ze de bacterie aan, maar het verband met zweren was bijna honderd procent. Dat wil zeggen: patiënten met een twaalfvingerige-darm-zweer bleken allemaal met Helicobacter rond te lopen, en bij de maagzweerpatiënten was het percentage tachtig. Bij de rest bleek de maagzweer toegeschreven te kunnen worden aan een andere, al langer bekende oorzaak: veel aspirine of aspirine-achtige middelen slikken.  

Topspecialisten
Marshall: “Zo’n verband kán toeval zijn. Zelf vermoedde ik dat Helicobacter de onderliggende oorzaak was, maar iedereen vertelde me dat mensen met zweren de bacterie oplopen, juist omdát ze die zweer hebben. Het was dus een kip-en-ei-kwestie. Hoe dan ook, al had ik maar één procent kans dat mijn hypothese juist was, dan nog leek het me de moeite waard erachteraan te gaan.

Ik ben toen mensen met antibiotica gaan behandelen, en na een jaar had ik niemand meer bij wie de maagzweer of de zweren in de twaalfvingerige darm niet over wilden gaan. Terwijl in die tijd topspecialisten zich het hoofd braken over de behandeling van ongeneeslijke zweren. Enfin, toen bekend werd dat er een dokter was met een middel tegen maagzweren kregen we honderden patiënten in het ziekenhuis. Het was waanzin. En in die tijd had ik nog niet zo’n goede behandeling, er waren vaak meer pogingen nodig. Om de Helicobacter weg te krijgen, heb je een zware kuur nodig, met minstens twee verschillende antibiotica.”

Maar om de medische stand te overtuigen (Marshall: ‘Dokters zijn allemaal conservatief”) was er meer nodig. “In die tijd zat ik ’s avonds vaak in de bibliotheek oude medische tijdschriften te lezen”, vertelt Marshall. “En een Nederlandse patiënt gaf me uiteindelijk wat ik zocht. Het was een artikel over iemand die door een endoscopie, waarbij ze naar binnen kijken in je maag en een stukje weefsel weg kunnen nemen, een gastritis had opgelopen. Er stonden plaatjes bij, en ik zag het direct: dat was Helicobacter. Door dat Nederlandse artikel wist ik dus hoe het eruit zag bij een acute infectie.”  

Bijna geopereerd
“Toen heb ik zelf die slok genomen, en ontwikkelde ik dus inderdaad een gastritis. Ik was overigens maar twee weken ziek, en dat viel me eigenlijk een beetje tegen. Ik had gehoopt er meer over te kunnen publiceren. Maar ik weet van iemand die later hetzelfde gedaan heeft, en die had zo’n pijn dat ze hem bijna geopereerd hadden, omdat ze dachten dat hij een blinde-darmontsteking had. Ik denk dat er heel wat arme mensen hun appendix zijn kwijtgeraakt vanwege Helicobacter, terwijl ze alleen maar antibiotica nodig hadden.”

Maar wat doet de Helicobacter nou precies? Marshall: “De meeste bacteriën die je binnenkrijgt worden gedood door het zuur in je maag. Maar Helicobacter maakt ammonia aan om zich heen, en is daardoor niet erg gevoelig voor dat zuur. Hij kan dus rustig op de binnenkant van je maag gaan zitten. En hij heeft bovendien zelf aan de buitenkant bepaalde kleverige eiwitten, die vastplakken aan maagcellen. Daardoor kan hij zich ingraven onder het maagslijm. Die slijmlaag is ongeveer een halve millimeter dik, en zit hij daar eenmaal onder dan is hij helemaal onbereikbaar voor het maagzuur, en kan beginnen epitheelcellen van de maagwand op te eten. Ze hebben het er heerlijk, en op zichzelf is dit een tamelijk onschuldig proces. Eerder een soort roos in je maag dan iets gevaarlijks.”

“Wat er daarna gebeurt is nog een groot punt. Je zou kunnen zeggen dat je lichaam allergisch kan worden, en een ontstekingsreactie ontwikkelt, die om de een of andere reden heviger is in de twaalfvingerige darm dan in de maag. Daar krijg je meestal ook de eerste zweren. Maar waarom de een wel en de ander geen zweren ontwikkelt, is niet helemaal duidelijk. De cijfers liggen ongeveer zo: een derde van de geïnfecteerden heeft nergens last van, een derde krijgt een gastritis, en het laatste derde ontwikkelt zweren. Ik denk zelf dat er ook een verband is met kanker, maar dat is nog niet bewezen.”  

Alcohol
De bekende maagzweer-oorzaken van vroeger kunnen volgens Marshall wél een rol spelen als je de bacterie eenmaal hebt. “Maar van alcohol krijg je echt geen maagzweer. Matige drinkers genezen er zelfs eerder van dan geheelonthouders. Een liter bier per dag schijnt optimaal te zijn. Dan verdrinken ze ofzo.”

Dat je maagzweren kunt genezen met antibiotica is inmiddels heel breed doorgedrongen. Controverse is er nu nog over wat je moet doen met mensen die alleen gastritis hebben. Zien of die de bacterie dragen, is ondertussen niet moeilijk meer: er zijn verschillende ademtesten ontwikkeld (onder ander in Nederland), zodat een endoscopie niet meer nodig is. Maar de kuur is zwaar, iets dat je over het algemeen alleen geeft aan mensen met een zware longontsteking.

Marshall: “Dubbelblind onderzoek heeft niet bewezen dat patiënten zonder maagzweren er veel aan hebben. Die gaan allemaal vooruit, ook als je ze een placebo geeft. Maar ik denk dat het uiteindelijk toch terugkomt. Dat onderzoek ik nu, ik doe een vervolgonderzoek van een jaar, waarin patiënten elke avond gebeld worden door de computer. Die kan iedereen ter wereld bellen. Wacht, ik geef wel even een demonstratie. Voor de lol.”

Vijftien jaar geleden bouwde Marshall nog zijn eigen computers, en in dit staaltje moderne onderzoekstechniek heeft hij kennelijk groot plezier. Het werkt zelfs middenin het telefoongesprek: een stem op een bandje die vriendelijk groet, je verzoekt telefoontoetsen in te drukken en een rijtje vragen over buikpijn en stoelgang afwerkt.  

Baby-boomgeneratie
De cijfers over Helicobacter zijn wel onrustbarend. Maar je kans om een besmetting op te lopen is erg afhankelijk van socio-economische omstandigheden. Armoe, dicht op elkaar wonen, vies water drinken zijn bijvoorbeeld allemaal factoren die tegen je werken. Hygiëne is naar alle waarschijnlijkheid het punt waar het om draait. Inmiddels is dan wel bekend dat ruim de helft van de mensheid besmet is met Helicobacter pylori, maar de percentages per land verschillen enorm. In Nederland is het niet meer dan zo’n dertig procent, en vanaf de baby-boomgeneratie is het vrijwel helemaal verdwenen, maar in bijvoorbeeld Zuid-Amerika lopen vaak zeven van de tien mensen ermee rond.

Ook degenen die niet bevattelijk zijn voor een bepaalde Helicobacter, komen in arme landen heel dikwijls weer een nieuwe vorm tegen, en die kan wel precies aansluiten bij hun weefsel en bloed. Dat blijkt ook uit onderzoek. Een vaccin zou juist voor zulke bevolkingsgroepen een uitkomst zijn. Daar wordt momenteel aan gewerkt, en het is wat Marshall betreft een van de belangrijkste dingen die moeten gebeuren, maar hij verwacht dat het nog wel tien jaar zal duren voor het in de handel is. Wellicht kan het zelfs ingebracht worden in voedsel, zoals bananen.

Cultuurkwestie
Officieel is Marshall nu nog verbonden aan de universiteit van Virginia, in Charlottesville. In Perth zal hij een groot vijfjarig onderzoeksproject gaan leiden, waarbij vooral gekeken gaat worden naar de soms al geconstateerde resistentie van de Helicobacter voor bepaalde antibiotica. Ontwikkelt die zich verder, en zo ja, hoe? Daarvoor moeten patiënten langere tijd gevolgd worden. Ja, hij is blij terug te gaan.

“Dat is een cultuurkwestie”, zegt hij. “Ook al spreek je ook Engels, en zie je er net zo uit als iedereen, je voelt je toch in het nadeel ten opzichte van een Amerikaan die zijn leven lang in Amerika gewoond heeft. Het zijn subtiele dingen, maar die maken dat het makkelijker en prettiger is in je geboortestad te wonen.”

“Maar Perth ligt wel heel geïsoleerd. De volgende stad is al twee duizend kilometer weg. Ik ben dus blij dat ik veel kan reizen, en ik kan dat ook verantwoorden. Als ik een lezing geef over Helicobacter voor duizend medici, en die behandelen daarna allemaal twintig patiënten met antibiotica, dan heeft zo’n trip een groot effect. Daarnaast ben ik heel gelukkig met de nieuwe media. Die maken het heel gemakkelijk om samen te werken met de internationale wetenschappelijke wereld. Ik krijg zóveel e-mail en faxen. Die kan ik vaak meteen doorsturen naar specialisten.”

Marshall is ook zelf de man achter een Internet-site (http://www.helico.com) waar sinds 1994 achtergrondinformatie over de Helicobacter pylori wordt gegeven en geïnteresseerden en patiënten de antwoorden op veelgestelde vragen kunnen vinden.  

Tien geboden
In Virginia steunt Marshall wat onderzoek, en de Heinekenprijs geeft hem de mogelijkheid dat ook in Perth te gaan doen. Maar er zit nog een mooie kant aan dit soort waardering. Pawson: “Dat gaat in alle landen zo. Als de mensen van een grote prijs horen dan zeggen ze: oh, dan moet het wel waar zijn. Ineens wordt wat je al tijden zegt zoiets als de tien geboden. En de publiciteit is belangrijk.”

Een boodschap voor het Nederlandse volk heeft Marshall desgevraagd tenslotte ook: “Als iemand zegt: wat mooi dat genezen van een maagzweer nu op deze manier kan, dan zeg ik het volgende. De laatste vijftien jaar hebben duizenden mensen meegedaan aan onderzoeksprogramma’s. Dat was niet altijd leuk. Ze kregen de verkeerde antibiotica, moesten endoscopieën ondergaan, weer iets nieuws proberen enzovoort. Maar daar kan nu iedereen van profiteren. Ik vind daarom dat mensen een beetje genereus zouden moeten zijn als ze gevraagd wordt om mee te doen aan een onderzoek. Er zijn er te veel die graag de voordelen meepikken, maar dan vinden dat ze het te druk hebben om zelf te helpen meer kennis te vergaren.”

Op 3 oktober 2005 werd bekendgemaakt dat de Nobelprijs voor Geneeskunde is toegekend aan Marshall en Warren voor hun Helicobacter-onderzoek.

“Het zit niet in de genen”

Alle media zijn erop gesprongen, maar nu het complete verhaal achter de Science-publicatie over het ontstaan van Alzheimer. Dr. Fred van Leeuwen over streepjescodes, Radio-gaga van Queen, en het topje van de ijsberg.

Vier jaar lang heeft dr. Fred van Leeuwen stijf zijn mond dicht moeten houden, en nu golft de publiciteit in volle heftigheid over hem heen.

De neurobioloog die al sinds 1974 bij het Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek (NIH) van de KNAW werkt, lijkt er een tikje beduusd van, maar de trots overheerst toch voorlopig. Niet zo gek. Het gebeurt niet vaak dat Nederlands onderzoek de cover haalt van Science, waarschijnlijk het prestigieuste wetenschappelijk tijdschrift ter wereld. Een groep onderzoekers onder Van Leeuwens leiding kreeg dat vorige maand voor elkaar.

En het ging ook nog over een onderwerp waarvan iedereen kan zien dat het belangrijk is: het ontstaan van de ziekte van Alzheimer, de belangrijkste veroorzaker van dementie.

Alle media sprongen er dus op, voor Van Leeuwen (48) een soort snelcursus ‘onderzoek uitleggen aan leken’. “Toen ik in de TROS-nieuwsshow zei dat je het erfelijk materiaal van mensen kunt zien als een streepjescode die bestaat uit drie miljard streepjes, en dat er iets fout ging bij het aflezen konden ze zich er iets bij voorstellen,” vertelt hij.

De krantenkoppen spraken onder meer van DNA dat een leesbril nodig heeft, over vertaalfouten en over boodschappers die de schuld kregen. “‘Vertaalfout’, zoals de NRC schreef, is niet goed,” zegt Van Leeuwen, “Trouw had ‘klein leesfoutje met grote gevolgen’. ‘Leesfout’ drukt inderdaad het beste uit waar het om gaat.”

Koffie en borrels

Waar gaat het om? Om dat te begrijpen moeten we allereerst terug in de geschiedenis. Naar het begin van de jaren zestig, Amerika, Vermont, het plaatsje Brattleboro. Van Leeuwen: “In 1961 ontdekte een gepensioneerde wetenschapper daar wat we nu de Brattleboro-rat noemen. Het is een rattenstam met een genetische afwijking, die tot gevolg heeft dat de hersenen van die ratjes geen vasopressine kunnen maken.”

En dat heeft vergaande consequenties. Vasopressine is een neuropeptide, een soort hormoon, dat onder meer zorgt dat water in het lichaam niet rechtstreeks van de nieren doorstroomt naar de blaas.

Bij de Brattleboro-ratten gebeurt dat wel. Daarom drinken ze aan een stuk door, en elke dag plassen ze maar liefst zeventig procent van hun lichaamsgewicht uit.

Overigens maken ook mensenhersens vasopressine aan, zoals iedereen na een paar koppen koffie of een paar borrels kan constateren: cafeïne en alcohol remmen de werking van vasopressine, met als gevolg een snellere doorstroming dan anders.

Hoewel het gen dat verantwoordelijk is voor de vasopressineaanmaak defect is bij Brattleboro-ratten, trof Van Leeuwen in de jaren tachtig toch hele kleine beetjes van het bewuste stofje in hun hersenen aan.

De hoeveelheid bleek te groeien naarmate de ratten ouder waren, al werd het nooit zoveel dat hun waterhuishouding er zichtbaar beter door ging functioneren.

“Dat was heel opmerkelijk,” zegt Van Leeuwen, “bij hun geboorte is er geen spoor van te vinden, maar tijdens hun leven blijken die ratten alsnog in staat vasopressine te maken.”

Hoe kon dat? “Eerst dachten we dat het het gevolg was van spontane veranderingen (mutaties) in het DNA. Maar die ontstaan hoofdzakelijk bij het delen van cellen, en hersencellen (of neuronen) kunnen nu eenmaal niet delen.”

Bouwstenen

Wat hersencellen wel kunnen, en ook aldoor doen, is grote hoeveelheden eiwitten produceren. Dat is van immens belang voor het goed functioneren van zenuwcellen. Neuropeptiden als vasopressine zijn kleine eiwitten.

Voor het maken van een eiwit moeten er instructies gegeven worden aan de celonderdelen waar het in elkaar gezet wordt. Die ‘assemblage’ vindt plaats op de ribosomen, waarvan er in elke cel een hele hoop zitten. De instructies voor de volgorde van de  bouwstenen (de aminozuren) die samen het eiwit gaan vormen, ontvangen die ribosomen van het zogeheten ‘boodschapper-RNA’, dat zelf wordt afgelezen van het DNA.

Dat boodschapper-RNA moet de juiste ‘tekst’ bevatten, die uit slechts vier verschillende letters is opgebouwd: A, C, G  en U. Die letters zijn in werkelijkheid de afkorting van vier verschillende zogeheten ‘basen’ (bepaalde organische verbindingen) die als ketens (de ‘tekst’) in het DNA liggen, en samen de genetische code vormen.

Het boodschapper-RNA geeft dus de juiste lettercombinaties door aan de ribosomen, die op basis daarvan hun eiwitten maken.

Het vervolgonderzoek werd uitgevoerd in samenwerking met Peter Burbach van het Rudolf Magnus-instituut in Utrecht. Van Leeuwen: “Wat er bij die Brattleboro-ratten gebeurde was wel een mutatie, maar dan in het RNA.. De resultaten konden we alleen maar verklaren door een ‘leesfout’ van het boodschapper-RNA. Een fout die zorgde dat weer goed kwam. Puur toeval.”

Radio-gaga

Verkeerd afgelezen instructies leidden dus per ongeluk tot correcte instructies, waardoor er toch vasopressine gemaakt kon worden.

Men ging op zoek naar waar de fout precies zat, welke letters werden verkeerd afgelezen? “Het bleek hem te zitten in het GAGAG-motief,” vertelt Van Leeuwen, “uit een stukje code dat oorspronkelijk die repeterende volgorde had, viel geregeld een ‘GA’ weg. Met als gevolg dus die toevallige correctie. Toen zijn we verder gaan denken.”

“Als via deze weg op zichzelf correct erfelijk materiaal veranderd kan worden, dan kan dat natuurlijk ook fout uitpakken. Een verandering ten kwade, in plaats van ten goede. Maar dat GAGAG-motief  – we hebben hier vaak gedacht aan dat liedje van Queen, All you hear is Radio-gaga – zit ook in andere genen.”

De brainwave kwam tijdens een middag praten met Peter Burbach. Zouden RNA-mutaties misschien ook voorkomen in genen die betrokken zijn bij de ziekte van Alzheimer?

De oorzaak van Alzheimer is grotendeels een raadsel. Dat oplossen zou kunnen helpen een medicijn te ontwikkelen, en daar komt steeds meer behoefte aan. Nu al zijn er waarschijnlijk twintig miljoen mensen op de wereld die er aan lijden, waarvan 130.000 in Nederland, en meestal lijdt hun hele omgeving mee.

En naarmate er meer en oudere bejaarden komen, komen er ook meer demente bejaarden. Voorzichtige schatting van de kosten op dit moment voor Nederland: dertien miljard gulden per jaar.

Verschrompelen

Nu wordt er natuurlijk al heel veel jaar intensief onderzoek naar Alzheimer gedaan, en dat heeft een aantal interessante gegevens  opgeleverd.

Maar nog steeds kan Alzheimer alleen na iemands dood met zekerheid vastgesteld worden: pas dan kun je in de hersenen (vooral in frontale hersenschors waarmee je ‘plant’, en in de hippocampus die van cruciaal belang is voor het geheugen) de karakteristieke plaques en tangles zien.

Dat zijn eiwitophopingen in de hersencellen, die het functioneren van die cellen bemoeilijken. De meeste gaan niet dood, maar ze ‘verschrompelen’, worden inactief en verliezen hun verbindingen met andere cellen.

Des te meer een ramp omdat er in de hersenen, anders dan elders, nooit nieuwe cellen aangemaakt kunnen worden. Neuronen kunnen immers niet delen.

Alzheimerpatiënten worden door die aangetaste hersencellen soms totaal andere mensen. Niet alleen vergeten ze de vreemdste dingen (ze kennen vaak hun kinderen niet meer, maar kunnen zich ook niet meer aankleden), ze krijgen dikwijls ook een heel ander karakter. De ernst van de dementie kan erg verschillen, en er is aangetoond dat die samenhangt met de hoeveelheid tangles.

Van Leeuwen: “De afgelopen tijd is het meeste Alzheimer-onderzoek gericht geweest op de erfelijke vormen. Dat is overigens maar bij tien procent van de gevallen zo, zo’n zeventig procent zijn wat we, nogal verwarrend ‘sporadische gevallen’ noemen. Maar in die families kun je rond je dertigste al kans lopen te dementeren.”

“Men zoekt de oorzaak van Alzheimer in mutaties van het DNA, van de genen. Tien jaar geleden is uitgezocht dat in de plaques een eiwit voorkomt dat afgekort β-APP heet.”

“De Baptisten, zoals we ze dus noemen, geloven heilig dat daar het hele probleem zit: ze stellen dat eiwit centraal, denken dat het toxisch is en dat daardoor de plaques en tangles ontstaan, waarna de hersencellen doodgaan.”

“Er zijn in sommige families ook mutaties voor gevonden, maar men is in die jaren niet zoveel verder gekomen. En er zijn een paar problemen: dat eiwit vind je soms ook bij niet-dementen, en soms was iemand wel dement, maar wordt er geen β-APP aangetroffen, bovendien gaan de neuronen meestal niet dood. Naast de Baptisten heb je trouwens ook nog de Tauïsten, voor wie de sleutel ligt in een eiwit dat τ, de Griekse letter ‘tau’ heet.”

Meteen raak

“Wij zijn gaan kijken naar dat β-APP, en nog een eiwit waarvan we wisten dat het geassocieerd was met Alzheimer: ubiquitine. In alle twee bleek het GAGAG-motief voor te komen.”

“Maar zouden die soms ook diezelfde leesfout opleveren? Daar kom je achter met behulp van antilichamen. Hoe dat gaat? Nou, je laat een firma het ‘verkeerde’, dus door de mutatie voorspelde, eiwit maken, dat spuit je in in konijnen, en die maken dan antilichamen. Die kun je eruit halen, en dan heb je een serum dat je op de dunne coupes van Alzheimer-patiënten kunt druppelen. Dan kun je zo zien of de plaques en tangles dat verkeerde eiwit bevatten. Nou, het was meteen raak.”

De afwijkende eiwitten zaten er. En toen kwamen het grote zwijgen en de noeste arbeid. Van Leeuwen: “We concludeerden: het moet een leesfout zijn. Want het DNA van de twee genen die coderen voor die eiwitten is goed. Dus moet er in de tussenliggende stap iets verkeerd zijn gegaan. Maar om de boodschap ‘het zit niet in de genen’ met overtuiging te kunnen brengen, moesten we heel zorgvuldig tewerk gaan.”

“Vier jaar lang zijn we bezig geweest. Duizenden coupes heb ik drie keer bekeken, om helemaal zeker te zijn. We hebben ook  een hele grote groep onderzocht. Meestal kijk je naar vier, vijf patiënten, wij hebben de hersenen van uiteindelijk veertig mensen bekeken: Alzheimer-patiënten die in een vroeg stadium en anderen die in een laat stadium van de ziekte waren, niet-demente bejaarde ‘controles’, en een aantal Downsyndroom-patiënten, van wie bekend is dat ze veertig jaar eerder Alzheimer ontwikkelen.”

“Bij allemaal hadden de afwijkende eiwitten zich opgehoopt in de zenuwcellen van de hippocampus en een aantal andere hersengebieden. Een score van honderd procent! Alleen bij jonge hersenen, en in één van Downpatiënten vonden we ze niet, maar die patiënt was volgens de verpleeghuisarts ook niet dement geweest.”

Behalve bij het Herseninstituut is het onderzoek uitgevoerd aan de universiteiten van Nijmegen, in samenwerking met Gerard Martens, en in Rotterdam samen met Frank Grosveld. “Dat had als voordeel dat er korte lijnen waren, waardoor er veel interactie was,” zegt Van Leeuwen. “Maar het was ook met het oog op belangen die op de langere termijn spelen. En er gaat een boel geld om in die wereld, de belangen zijn echt groot. Je moet dus uitkijken.”

“Soms ben je je gegevens al kwijt als je ze ter beoordeling opstuurt. En je kunt bepaalde dingen wel patenteren, maar vaak gaat het om een idee dat iedereen met de snelle technieken van tegenwoordig kan uitvoeren.”

Andersom

De eerste contacten met de industrie zijn inmiddels gelegd, maar ondertussen loopt ook het onderzoek verder naar de beantwoording van een belangrijke vraag. Wanneer je consequent verkeerde eiwitten vindt, juist in de afwijkingen van de hersenen waarvan je zeker weet dat ze alles met Alzheimer te maken hebt, dan ben je geneigd te denken: hier ligt een causaal verband.

Het boodschapper-RNA heeft leesfouten gemaakt, met als gevolg die plaques en tangles, met als gevolg daar weer van Alzheimer. Maar het kan natuurlijk ook andersom zijn: dat de leesfouten een gevolg zijn van Alzheimer, niet de oorzaak. V

an Leeuwen: “We gaan dat hele proces nu nabootsen in transgene muizen, waarin een menselijk gen is aangebracht. Ze zijn al geboren. En daarnaast kun je ook ‘in vitro’ experimenteren, met behulp van een cellijn waarin het afwijkende gen is aangebracht. Dat gebeurt in Nijmegen.”

Maar Van Leeuwen is optimistisch over de uitkomst. Bijvoorbeeld omdat de ‘GA-deletie’ ook in de hersenen van niet-demente bejaarden voorkomt. Daar zou ook een eerste toepassing kunnen liggen: de foute eiwitten zouden heel goed een vroege ‘markeerder’ kunnen blijken te zijn. “Al kun je er maar mee vaststellen dat iemand géén Alzheimer aan het ontwikkelen is,” zegt Van Leeuwen. Maar weten wat er fout gaat is natuurlijk de eerste stap richting ‘voorkomen dat het fout gaat’.

Nog meer aanwijzingen in de goede richting komen van andere patiëntengroepen: die met Multiple Sclerose en Parkinson. Allebei ziektes die wel het zenuwstelsel aantasten, maar waar je meestal niet van dementeert. Er werd geen afwijkend β-APP of ubiquitine aangetroffen.

Proofreading

Dat sluit overigens niet uit dat MS of Parkinson zou kunnen samenhangen met leesfouten in andere boodschapper-RNA’s. Er zijn immers heel veel meer genen dan β-APP en ubiquitine.

Dat op die manier überhaupt genen ineens ‘fout’ tot expressie kunnen komen, is buitengewoon interessant. Misschien wel het interessantste resultaat van al Van Leeuwens onderzoek. “Het mechanisme waardoor dat GA eruitvalt kennen we niet,” zegt hij, “maar daar willen we wel naar gaan kijken. We weten inmiddels dat naarmate de code vaker en sneller wordt afgelezen, het aantal fouten toeneemt.”

“Voor het DNA  heb je wat we ‘proofreading’ noemen, een soort kwaliteitscontrole die ook in de loop van een leven afneemt. Misschien is er ook een dergelijk mechanisme bij het RNA. En het lijkt erop dat het RNA zich een beetje verslikt in die repeterende patronen.”

En daar wordt nu ook al verder naar gezocht. Het GAGAG-motief kan zo ongeveer overal zitten. Het is inmiddels ook aangetroffen in een gen dat betrokken is bij het onderdrukken van kanker (een tumorsurpressorgen). En ubiquitine bevat naast GAGAG- ook CTCT-motieven, weer zo’n zichzelf herhalend patroon. “Daar zie je dezelfde fout: soms valt er een CT uit,” vertelt Van Leeuwen.

“Dat ubiquitine is een heel interessant molecuul,” gaat hij verder. “Het heeft te maken met het opruimen van afvalproducten. In het begin blijft dat wel goed gaan, maar als de cel te veel opgevuld raakt met verkeerde eiwitten dan gaat hij waarschijnlijk minder functioneren.”

“En dat klopt met het ziekteverloop tijdens Alzheimer: dat duurt vijf à tien jaar. Enfin, er is ongelooflijk veel te onderzoeken, zelfs zoveel dat we het niet allemaal zelf kunnen behappen. Alhoewel er in samenwerking met anderen veel valt uit te voeren. Die motieven zouden inderdaad wel eens het topje van de ijsberg kunnen zijn.”

“Interpreteren wat we zien begint al in het netvlies”

“Twee enorme ogen en een klein rotstaartje”, veel meer is een embryonaal zebravisje niet, vat dr. Arthur Bergen (39) vrolijk samen. Nu staat er nog maar een klein aquariumpje in het laboratorium, maar  binnenkort zullen er flinke scholen van de gestreepte beestjes rondzwemmen bij het IOI, het Interuniversitair Oogheelkundig Instituut, waar onderzoek wordt gedaan naar de werking van het menselijk oog en oogziektes. De zebravisjes moeten daarbij gaan helpen, en trouwens, goudvissen doen dat al.

Hebben wij dan vissenogen? Bergen en zijn collega dr. Maarten Kamermans (44) kijken elkaar even aan en lachen. “Het antwoord hangt af van aan wie je het vraagt”, zegt Kamermans opgewekt.  “Natuurlijk zijn er verschillen tussen mensen en vissen, maar veel is wel degelijk hetzelfde of vergelijkbaar.” Bergen vult aan: “Als je bedenkt dat het ‘master gene’ voor oogontwikkeling hetzelfde is bij de fruitvlieg als bij de mens…” Kamermans: “In sommige opzichten lijken we meer op vissen dan op bijvoorbeeld muizen, die nachtdieren zijn.” Dat neemt niet weg dat transgene muizen de andere belangrijke proefdieren zijn op het IOI, dat vorig jaar een nieuw gebouw betrok vlak achter het Amsterdams Medisch Centrum.

Het gaat de beide biologen om netvliezen. Dat is hun terrein, al verschilt hun invalshoek. Bergen leidt de groep die onderzoek doet naar erfelijke oogziekten, voormalig KNAW-fellow Kamermans voert  degenen aan die erachter proberen te komen hoe signaaldoorgifte in het netvlies in zijn werk gaat.

Binnenbekleding

Het netvlies, Latijnse term retina. De meesten van ons leerden op school dat het bestaat uit kegeltjes en staafjes, en dan had je ook nog zoiets als de gele vlek. Zo is het ook. De binnenbekleding van de achterwand van de oogbol bestaat uit grote hoeveelheden lichtreceptoren: bij de mens zo’n 120 miljoen staafjes en zes miljoen kegeltjes. Alleen met de kegeltjes kun je kleur zien, en goed details waarnemen. De gele vlek, of macula, is het middelste stukje netvlies, het deel waarmee we focussen en dat uitsluitend uit heel dicht op elkaar gepakte kegeltjes bestaat. De staafjes zijn absoluut noodzakelijk om ook in het duister dingen te kunnen ontwaren.

Maar wie dacht daarmee wel zo’n beetje te weten wat het netvlies doet, heeft het verschrikkelijk mis. Op de tafel in de kamer van Bergen waar we praten liggen twee hele dikke gebonden boeken. “Dat gaat allemaal over het netvlies, het is een wetenschap op zich, ” zegt hij. “Er is ook nog een derde deel.”  Zo veel informatie alleen al over het eerste stukje van wat we zien noemen. Bergen: “Nou, over wat eraan voorafgaat bestaan net zulke dikke pillen. Bijvoorbeeld over het hoornvlies en hoe het licht naar binnen valt door de pupil. Ook dat is een hele wetenschap.”

Bergen en Kamermans wijzen erop dat het oog nogal eens met een camera vergeleken wordt, maar dat is een kortzichtige  visie. Camera’s registreren wel, maar interpreteren kunnen ze niet. En dat is nou net wat het visuele systeem wel doet. Dat zit dan ook behoorlijk ingenieus in elkaar. Het eerste deel is het netvlies dat aan de achterkant van het oog licht en alle informatie via de oogzenuw de hersenen in  stuurt. De zenuwvezels van de twee ogen kruisen elkaar op een punt dat bekend staat als het chiasma (opticum), waar beide zenuwstrengen in tweeën splitsen.

Grauw

De helft van de informatiestroom blijft in de hersenhelft waar hij begon, maar de andere helft maakt de oversteek naar de tegenoverliggende hersenhelft. Dat lijkt een veiligheidsmechanisme. Vandaar gaat het verder, via een vastliggende route, die uitkomt bij de visuele cortex aan de achterkant van het hoofd. Daar bevindt zich zowel een soort verzamelpunt, V1 genoemd, als gespecialiseerde stukjes hersenschors voor bijvoorbeeld kleurverwerking en het verwerken van bewegingen. Gaan die laatste kapot dan wordt de wereld grauw, of verdwijnen en verschijnen bewegende dingen of mensen aldoor in en uit beeld.

Hoe interpreteren nu precies in zijn werk gaat, is nog steeds niet bekend, maar Kamermans benadrukt dat het al begint in het netvlies. Dat is dan ook hersenweefsel – dat dus neuronen bevat. De retina is ons eerste of ons laatste stukje hersenen, het is maar hoe je het bekijkt. “Wij zien kleuren als constant”, legt Kamermans uit, “ook daarin verschillen we van een camera. Wit papier is voor ons altijd wit, ongeacht de kleur van het omgevingslicht. Daar is een correctie voor nodig, en er werd altijd gezegd dat die in het brein moest plaatsvinden. Maar het blijkt dat kleurenconstantheid al in de eerste synaptische laag van het netvlies geregeld wordt.”

Kamermans spreekt met ontzag over het oog: “Bedenk maar eens hoe moeilijk het is een foto goed te belichten. Het oog kan zich echter moeiteloos aanpassen van sterren in een pikdonkere nacht tot een zonovergoten strand; dat loopt van één foton tot een een met twaalf nullen. Ook het selecteren van dat bereik vindt al plaats in die eerste laag.”

Ziekte definiëren

Op tafel ligt een kleurenplaatje van de lagen waaruit het netvlies is opgebouwd. Bergen, die zijn onderzoekswerk samenvat als “ziektes van het netvlies definiëren als moleculen”, wijst aan: “Dit is het retinaal pigment epitheel, dan krijg je de fotoreceptoren, dus de staafjes en de kegeltjes. Die worden overigens constant afgebroken en weer aangemaakt. Het stukje daarna, met onder andere de horizontale en bipolaire cellen, is vooral Maartens terrein. Bij de interactie tussen die lagen zijn honderden tot duizenden moleculen betrokken, en daarbij komen we elkaar vanzelf tegen, of we nou willen of niet.”

Licht omzetten in hele kleine elektrische stroompjes die de oogzenuw ingaan, dat is wat er kort samengevat in het netvlies gebeurt. Daar ligt een heel doorgiftesysteem aan ten grondslag, dat deels afwijkt van wat er al bekend was over zenuwcellen. Kamermans: “We hebben een nieuwe vorm van neurale communicatie gevonden. Meestal verloopt het contact tussen neuronen via de synapsen waardoor een neurotransmitter, een boodschapperstof, wordt doorgegeven die een reactie in de volgende cel uitlokt waarbij de spanning binnen de celmembraan verandert.”

Subtieler

“Wat wij nu hebben ontdekt is een subtielere vorm van communicatie, zonder neurotransmitter,  waarbij alleen de spanning aan de buitenkant van de cel verandert. Dat maakt wel dat er kanaaltjes in het membraan opengaan waardoor er calcium de cel instroomt. Waarschijnlijk gebeurt datzelfde ook elders in de hersenen. Maar het is moeilijk te meten. We hebben het kunnen zien bij een cel met maar één synaps, wat heel bijzonder is, want het zijn er normaal gesproken een heleboel.”

De eiwitten die daarbij een rol spelen zullen nu in de zebravisjes bestudeerd gaan worden. “Het is niet de bedoeling een grote screening te gaan doen”, legt Kamermans nog even uit. “We werken samen met een ander Akademie-instituut, het Hubrechtlaboratorium voor ontwikkelingsbiologie. Ik verwacht dat ze daar al allerlei mutanten hebben waar wij ons voordeel mee kunnen doen. We zijn aan het oefenen. Inmiddels kunnen we in drie minuten een netvliesje van een zebravis prepareren. Dat kunnen we dan nog vier en een half uur levend houden voor onze experimenten.”

Larfjes

Maar de goudvissen,  die Kamermans al eerder voor onderzoek gebruikte, zullen ook nodig blijven, al was het maar omdat zebravisjes voor sommige dingen te klein zijn. Dat er in de afgelopen pakweg tien jaar zoveel bekend geworden is van werking en functie van het netvlies heeft veel met nieuwe technieken in de moleculaire biologie te maken. Het is bijvoorbeeld mogelijk heel selectief dingen uit een cel te halen of er juist in te doen. Zelfs één enkele cel uit een kweek schieten en die dan moleculair biologisch onderzoeken kan. Maar ook de elektrofysiologische activiteit van een heleboel cellen tegelijk. Dat is nu alleen iets waar de techniek bij zebravisjes nog tekort schiet: de netvliezen zijn te klein, er is domweg niet genoeg ruimte. Bij de larfjes is het nog lastiger, en toch zal daar soms mee gewerkt moeten worden.Bergen: “Sommige blinde mutanten leven maar een dag of twaalf, omdat ze hun voer niet zien en dus niet eten.”

Blinde babyvisjes, ach. Kleurenblind blijken vissen ook al te kunnen zijn. In het laboratorium waar we later even rondkijken, en waar opvallend veel onderzoek in complete duisternis moet plaatsvinden, staan goudvissenkommen met uitzicht op lampjes. De vissen zijn makkelijk te conditioneren (“Dat doet iedereen thuis ook met zijn busje voer waar ze meteen op afzwemmen”, zegt Kamermans laconiek), en je kunt ze leren op verschillende kleuren licht  te reageren. Zo kun je dus ook ontdekken of ze kleurenblind zijn. Bergen: “Met de zebravisjes zal het allemaal een beetje anders gaan, want die leven echt in scholen.”

Heel geschikt

In tegenstelling tot de goudvis zijn zebravissen heel geschikt voor genetisch onderzoek.. Nieuwe generaties zijn in een mum van tijd gekweekt en er zijn grote aantallen verschillende mutanten. Niet voor niks worden ze de nieuwe fruitvliegjes genoemd. “Het is de C. elegans van de  gewervelden”, zegt Bergen, refererend aan het kleine wurmpje waarvan vorig jaar de complete genetische code bekend werd. Van het zebravisje is ook al veel vastgelegd. De volledig genetische code zal, zo wordt geschat, in 2004 opgehelderd zijn. Beide onderzoekers haasten zich overigens om nog eens op te merken dat je aan de genetische code alleen niet veel hebt. “Dan begint het pas”, zeggen ze in koor.

Plaats én functie van een gen vaststellen, dan komen er wel mogelijkheden in zicht. Het is de specialiteit van Bergen. In het juninummer van Nature Genetics is net een artikel verschenen over de identificatie van het gen dat betrokken is bij PXE, Pseudoxanthoma elasticum, een relatief zeldzame ziekte, die de elasticiteit van bindweefsel vermindert. Ook die van het netvlies, waarin scheuren ontstaan die uiteindelijk het gezichtsvermogen sterk aantasten. De identificatie is ook van belang voor huidziekten, en voor hart- en vaatziekten, zoals vroegoptredende aderverkalking, waar PXE-patiënten ook vaak aan lijden.

Bergen is heel enthousiast over de vondst, want het blijkt ook nog om een type gen te gaan waar bij het kankeronderzoek veel belangstelling voor bestaat. Het is een van de zogeheten ‘Multi Drug Resistance genen’ die de functie van moleculaire pomp hebben. Ze zijn in staat bepaalde geneesmiddelen uit een cel te pompen, en zouden dus als gevolg kunnen hebben dat cellen resistenter worden voor sommige anti-kankermiddelen. Bergen werkt dan ook al samen met een aantal hart- en vaatonderzoekers, en met kankeronderzoekers.

Nachtblindheid

Vorig jaar identificeerde zijn groep een gen dat een bepaald type Retinitis Pigmentosa tot gevolg kan hebben. En aan die ziekte, door kenners aangeduid als R.P., lijden maar liefst 25.000 mensen in Nederland. “R.P. heeft heel veel vormen, en er zijn tenminste 25 genen bij betrokken, die heel ingewikkeld op verschillende manieren samenwerken”, vertelt Bergen. Bij R.P. gaat het netvlies langzaam maar zeker te gronde. “Het begint met nachtblindheid, dat kan een eerste teken zijn. Daarna wordt iemands gezichtsveld langzaam maar zeker steeds kleiner, alsof hij door een steeds smaller wordende koker kijkt. Bij ongeveer de helft van erfelijke oogziekten in Nederland gaat het om Retinitis Pigmentosa.”

Bergen wil op zoek gaan naar overeenkomstige genen bij de zebravisjes, zogenaamde homologen.  Maar over gentherapie spreekt hij voorzichtige woorden, en dat doet Kamermans ook. Na het eerste enthousiasme is men in onderzoeksland een beetje terughoudender geworden, want de verwachte mooie resultaten bleven uit. Kamermans: “Je grijpt toch in in een complex, teruggekoppeld systeem. Er zijn heel weinig voorbeelden van waar dat goed gaat. Ik kan alleen insuline voor diabetespatiënten bedenken, maar dan nog: daar is de patiënt zelf de voortdurende ‘check’ op of het wel goed gaat.”

Wereld van verschil

Toch zou juist het oog, dat zich zo aan de buitenkant bevindt en bovendien een bijzonder afweersysteem heeft wel een geschikte plaats voor gentherapie kunnen blijken, denkt hij. “En de gevaren van het werken met afgezwakte virussen – vectoren worden ze genoemd – die een gen binnen in de cel moeten brengen, zijn de laatste paar jaar heel veel verminderd. Dat is echt een wereld van verschil,” voegt Bergen toe.

En je moet je eisen misschien ook niet te hoog stellen, vindt hij. “Vier procent van de mensen boven de zestig lijdt aan ouderdoms-maculadegeneratie, waarbij dus de gele vlek steeds slechter functioneert, en patiënten niet meer scherp kunnen zien. Dat heeft allerlei oorzaken, maar je bent er wel genetisch voor gepredisponeerd. We hebben inmiddels een stamboom die uniek is in de wereld, van een familie waarin die leeftijdsgebonden maculadegeneratie heel veel voorkomt. Dat geeft ons een goede kans de genen die erbij betrokken zijn te vinden. Dat hoeft niet meteen tot gentherapie te leiden, maar stel dat je iets zou vinden waardoor je het begin van de ziekte tien jaar zou kunnen uitstellen. Dat maakt voor miljoenen mensen in de wereld verschrikkelijk veel uit.”

Ouders in spe

Genidentificatie betekent wel vaak direct dat je kunt nagaan of twee mensen kans lopen een kind met een bepaalde oogziekte te krijgen. Een op de tweeduizend Nederlandse baby’s komt met een aangeboren visuele handicap ter wereld. Nogal wat van die ziektes treffen alleen jongetjes. Maar vrouwen die zelf kerngezond zijn, kunnen wel draagster van het gen zijn. Bij allerlei genen kan het van belang zijn  beide ouders in spe te onderzoeken. De identificatie van een ziektegen heeft ook als gevolg dat het mogelijk wordt na te gaan of een foetus gezond is, of ziek, of alleen  drager van de ziekte. Allemaal informatie die vergaande consequenties kan hebben:  van besluiten nooit aan kinderen te beginnen tot het afbreken van een zwangerschap. In die opzichten heeft het genetisch onderzoek wel directe toepassingen.

Ziek en gezond hebben natuurlijk alles met elkaar te maken. Het een helpt het ander te begrijpen, en andersom. Kamermans: “Mij gaat het om functie. Hoe werkt het? Daar ligt ook onze expertise. Je hebt die hele cascades van eiwitten, en ik wil weten wat er gebeurt als je die modificeert, daarin ingrijpt. Kijk, we kennen het systeem nu redelijk, en ik wil het op bepaalde, goed gedefinieerde plekken een duwtje geven. Door bijvoorbeeld te verhinderen dat een bepaald gen tot expressie komt.”

De zebravisjes, gemuteerde en gewone, moeten de weg naar de climax helpen bereiden. Het zal nog jaren duren, maar de complete kaart van genetische variatie in relatie tot functie komt eraan.

Door je geheugen-onderdrukkingsgenen stop je niet alles wat je tegenkomt in je geheugen

We zullen op den duur wel wennen aan de gedachte dat wat we meemaken aantoonbare, fysieke sporen nalaat in onze hersens, zegt prof. Eric Kandel. Hoe dat precies gebeurt, is wat hij zocht en vond. Dat ging via Pavlov-reflexen in zeeslakjes, en is nu al aangeland bij muizen met een veel beter geheugen dan normaal.

Hij omschrijft het beestje zelf als een slijmerig hoopje, en ja, dat mensen moeite hebben te geloven dat hun geheugen net zo werkt als dat van het zeeslakje aplysia, dat snapt hij best. Ooit, toch al weer zo’n kleine veertig jaar geleden, kwam prof. Eric Kandel (70) bij dit diertje terecht omdat het de grootste zenuwcellen ter wereld heeft. Die lieten zich dus relatief makkelijk onderzoeken. Zijn geloof dat je toch echt bij het simpelste organisme moet beginnen om iets te kunnen leren over ingewikkelder levensvormen staat nog steeds onwankelbaar overeind.

Kandel is wereldberoemd omdat hij tot het moleculaire niveau doordrong van wat we ‘leren’ noemen. Bij het zeeslakje ontdekte hij de keten van reacties in zenuwcellen waarmee dingen zijn geheugen binnenkomen en daar voor langer of korter vastgelegd worden. Toen het later op precies dezelfde manier bleek te gaan bij fruitvliegjes en bij muizen kon hij er zeker van zijn een heel algemeen mechanisme gevonden te hebben, dat zich vast en zeker ook in mensenhoofden afspeelt.

Aan de lijst prijzen en andere eerbetonen die Kandel al ten deel zijn gevallen komt bijna geen eind. Nu komt daar de Dr. A.H. Heinekenprijs voor Geneeskunde bij, een van de vijf tweejaarlijkse prijzen voor wetenschap en kunst die bekostigd worden uit een fonds van biermagnaat Freddy zelf. Op 29 september krijgt hij de 150.000 dollar (zo’n 375.000 gulden) uitgereikt door prins Claus tijdens een zitting van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen.

Kandel is het type man dat zich bewust is van zijn prestige, maar er allang niet meer op hoeft te wijzen. Zijn lach is uitbundig, met gierende uithalen, zijn postuur klein en tenger en de gastvrijheid waarmee hij ontvangt groot. De lunch die meteen gebracht wordt op zijn werkkamer op de Columbia Universiteit in New York is buitengewoon Amerikaans: tuna en turkey sandwiches. Zelf houdt Kandel het op een klein bekertje yoghurt, maar de interviewster heeft moeite hem te overtuigen dat een zo’n tonijnding ruimschoots voldoende is, en de fotograaf mag niet vertrekken zonder een kalkoenboterham en een blikje coke in zijn tas.

Hij noemt zich een “moleculair bioloog die werkt aan het geheugen”, maar zijn achtergrond is veel breder. Hij begon met literatuur en geschiedenis te studeren, daarna volgden een medicijnenstudie en de specialisatie psychiatrie. Daar groeide al snel zijn behoefte meer van het geheugen te begrijpen. Maar de psychoanalyse is nog steeds zijn oude liefde, zegt hij, wat mooi is voor iemand die in Wenen geboren werd. Kandel was negen toen de familie na de Anschluss en net voordat de Tweede Wereldoorlog uitbrak uit Oostenrijk naar Amerika vertrok, en daarmee ontkwam aan de jodenvervolging.

Een gevoel van grote vrijheid is wat hij zich vooral herinnert van de beginperiode in New York. Er zaten allemaal linkshandige kinderen in zijn klas, iets dat in Oostenrijk niet mocht bestaan, en je kon in het nog tamelijke landelijke Brooklyn op straat spelen en rolschaatsen. “Zelfs voordat Hitler kwam heerste er een benauwend burgerlijk klimaat in Wenen”, zegt hij, “wat je echt belemmerde in je spontaniteit.” Meer dan zestig jaar later is de herinnering nog heel levendig, zie je aan zijn gezicht.

Het geheugen is natuurlijk ons gespreksonderwerp. Welke herinneringen bewaart iemand, wat verdwijnt in de mist van het verleden? “Volgens mij”, zegt Kandel “is de vraag vooral wat je nog méér onthoudt, eerder dan wat je onthoudt. Want dat laatste is redelijk te voorspellen. Het zit er bijvoorbeeld wel in dat we ons dit interview zullen herinneren, want dat duurt een tijd en we doen het niet elke dag, maar wat er verder zal blijven hangen van de gebeurtenissen van vandaag…?”

Een andere manier om die vraag te formuleren is: wat zal de andere kant van onze hippocampus bereiken? Van dat zeepaardvormige stukje brein dat binnenin je slaapkwabben zit is nog steeds lang niet alles bekend. Het moet een soort verwerkingsstation zijn. In elk geval is het niet de plaats waar dingen binnenkomen, noch een opslaggebied voor herinneringen. En zeker is dat het onmisbaar is voor de aanmaak van wat expliciete herinneringen genoemd worden: de dingen waarvan je weet dat je ze geleerd of meegemaakt hebt. Vaardigheden zoals fietsen en dansen kun je wel leren zonder hippocampus.

Feiten die op een nogal gruwelijke manier aan het licht gekomen zijn dankzij de wereldberoemde patiënt H.M., die nooit zal weten hoe beroemd en belangrijk hij is. Epilepsieaanvallen beheersten zijn leven voordat in 1953 zijn hippocampus verwijderd werd. De aanvallen zijn weg, maar inmiddels herkent H.M. zichzelf niet meer in de spiegel, omdat hij alleen nog alles weet van vóór de operatie en nu 47 jaar ouder is. Ondertussen is hij wel bedreven geraakt in onder meer het schrijven in spiegelschrift omdat men hem daarmee heeft laten oefenen, maar hij zal bij elke sessie blijven zeggen dat hij zoiets nog niet eerder gedaan heeft.

Dat soort vaardigheden komt in ons impliciete geheugen terecht. En toch, op een dieper niveau, blijken expliciet en impliciet leren niet zoveel van elkaar te verschillen. Zo gaat het altijd om veranderingen in synaptische verbindingen, de contactpunten tussen zenuwcellen. De gedachte dat je daarin het mechanisme achter onthouden zou moeten zoeken was er al veel langer, maar Kandel was de eerste die bewees dat synaptische verbindingen inderdaad veranderd konden worden, plastisch waren. “Het was zelfs verbazingwekkend gemakkelijk dat te doen”, zegt hij, “maar ik was helemaal niet blij met die uitkomst. Want ik had het laten zien in geïsoleerde cellen van een zeeslakje, en ik had geen enkele aanwijzing dat dat ook maar iets met gedrag te maken zou kunnen hebben.”

Zo werd Kandel zeeslakkentrainer. De kieuwreflex van het beestje was het uitgangspunt, en die bleek heel goed te beïnvloeden. Geef je hem kleine elektrische schokjes, dan gaat die kieuw steeds sneller en vollediger naar binnen, aai je hem daarentegen alleen maar zachtjes met een penseeltje dan reageert hij daar al gauw niet meer op. ‘Gevoeligmaking’ en ‘gewenning’ heet dat.

Maar ook echte klassieke conditionering op zijn Pavlovs lukt: het verband leren leggen tussen twee dingen (na de bel volgt eten) en daarom al bij de eerste reageren (kwijlen bij de bel). Bij de aplysia bleek een heel zacht schokje als ‘bel’ te kunnen fungeren, wanneer het gevolgd werd door een sterkere schok. Na een keer of tien trekt het beestje bij het eerste schokje zijn kieuw veel sneller en vollediger in dan het normaal gesproken zou doen als reactie op zo’n klein stroompje.

Bovendien bleek de aplysia ook over een langetermijngeheugen te beschikken. Na vier dagen achtereenvolgende met zo’n sessie van tien schokjes blijven zijn reacties ten minste drie weken lang hetzelfde, niet alleen voor wat betreft het ‘Pavlov-experiment’, maar ook de gevoeligmakings- en gewenningstrainingen worden onthouden.

“Nu is het mooie van de aplysia dat zijn specifieke cellen makkelijk te herkennen zijn”, vertelt Kandel. “Ze zijn zelfs individueel te identificeren. Dat betekende dat we dezelfde cel voor en na de training konden bekijken om te zien of er iets veranderd was. Zo werd het mogelijk voor het eerst iets te zeggen over geheugen op celniveau. Toen we dat in detail hadden uitgewerkt bleek dat de synapsen inderdaad veranderden en dat de duur van die verandering gelijk opging met de duur van de geheugenopslag!”

Het bewijs was geleverd dat synaptische verbindingen inderdaad cruciaal zijn voor geheugen. Die verbindingen kunnen zowel sterker als juist zwakker worden. “Daarna konden we afdalen naar het chemisch niveau,” vertelt Kandel verder. “De volgende stap, je ziet je kinderen groot worden.”

Kandel ontdekte een aantal reactieketens en de proteïnen en genexpressies die daarin de hoofdrol spelen. Voor het kortetermijngeheugen bleek het om een andere ‘chemie’ te gaan dan voor het langetermijngeheugen. Kandel spreekt van een wissel die als het ware omgezet wordt. Heel intrigerend is dat het in gang zetten van het langetermijn-traject deels bestaat uit het uitschakelen van genen die geheugenopslag tegenhouden. “Die heb ik geheugenonderdrukkingsgenen genoemd”, zegt Kandel. “Je stopt niet alles wat je tegenkomt in je geheugen. En dat zit hem in die onderdrukkingsgenen. Heel recent hebben we ontdekt dat als je ze weghaalt in een muis, die zich vervolgens veel meer herinnert. Dat is echt interessant.”

Dat zal niet gauw iemand willen ontkennen, sterker nog, de implicaties van zulk onderzoek zijn nauwelijks te overzien. Het muizenbrein met zijn hippocampus lijkt immers in veel opzichten op het onze. Kunnen we straks geheugenwonderen kweken, leerpillen maken? Memory, from Mind to Molecules heet het prachtig uitgegeven en behoorlijk toegankelijke boek dat Kandel samen met zijn collega Larry Squire schreef. Is het nu inderdaad zover? Snappen we de menselijke geest op moleculair niveau? “Nou”, formuleert Kandel voorzichtig, “je kunt niet echt verwachten dat je die kloof in twintig of dertig jaar dicht. We staan aan het begin van een enorme berg nu, en of we de top zullen halen, of we uiteindelijk alle aspecten van menselijk gedrag biologisch zullen kunnen verklaren, durf ik niet te voorspellen”

Maar de moleculaire biologie heeft de toekomst. Vooral omdat keer op keer blijkt dat de natuur weinig fantasie heeft, of anders gezegd: alles draait op precies dezelfde stofjes, reacties en principes. Eigenlijk zitten we dus net zo in elkaar als gist? “Ja precies! Dat vind ik echt de kracht van de moleculaire biologie”, zegt Kandel enthousiast. “Zelfs de chemie van zenuwcellen, die dus verantwoordelijk zijn voor het geheugen is niet zoveel anders dan die in heel andere cellen. En wat betreft het impliciete en het expliciete geheugen: dat werkt op moleculair niveau in wezen op exact dezelfde manier, het verschil zit hem in de routes die worden afgelegd tussen de zenuwcellen. Waar je uitkomt is van belang.”

Dat alles wat we meemaken en onthouden letterlijk sporen nalaat in onze hersenen is ondertussen voor veel mensen een onbehaaglijke gedachte. “Inderdaad,” roept Kandel uit, “Als je ze vertelt dat het hart een pomp is, vinden ze dat geen punt, maar zodra het om iets mentaals gaat, wat dan ook, raken ze van streek. Want dan denken ze: het is biologisch, dus is het allemaal van tevoren bepaald. Mensen hechten aan hun vrije wil, maar ze realiseren zich te weinig dat ze die tóch wel hebben, althans, met zijn gewone beperkingen. Ik kan bijvoorbeeld niet vliegen, maar wel nu opstaan en weglopen of over een totaal ander onderwerp beginnen. Dat blijft heus zo, hoeveel meer we ook begrijpen van onze hersenen.”

“Bovendien halen mensen biologie en genetica door elkaar. Van genetica begrijpen ze vaak niet dat die uit twee delen bestaat. Je hebt de genen waar je mee geboren wordt, die je hebt meegekregen van je ouders en die in elke cel van het lichaam zitten. Maar in al die cellen wordt altijd maar een deel van de genen geactiveerd. Sommige zijn aan, de meeste uit. En bij alle ‘mentale’ dingen die we doen, zoals hier zitten praten, komt gen-expressie kijken. Voor dingen in je geheugen stoppen is er een hele keten van gen-activeringen nodig. Op den duur zal men daar allemaal wel minder angstig tegen aan kijken.”

En ook Kandels eerste liefde, de psychoanalyse zal eraan moeten geloven. “Het gaat helemaal niet goed met dat vak”, zegt Kandel. “En dat komt omdat het niet wetenschappelijk onderbouwd wordt. De psychiatrie moet meer van de neurobiologie gaan leren. Ik heb daar een paper over geschreven voor het American Journal of Psychiatry, onder de titel ‘Een nieuw intellectueel denkraam voor de psychiatrie’. Ze hadden daar nog nooit zoveel reacties op een stuk gehad. Niet allemaal positief natuurlijk”.

Hij lacht, en gaat dan serieus verder: “Ik vind het aannemelijk dat psychotherapie werkt. Dat gesprekken met iemand die je vertrouwt een verandering in gedrag kunnen bewerkstelligen. Dat er dus langetermijnveranderingen optreden in de hersens. Kijk, praten en medicijnen grijpen aan op hetzelfde systeem. Er is zelfs al een studie geweest naar twee groepen patiënten die leden aan dwanggedachten en dwanghandelingen. Een behandeling met prozac leverde hetzelfde goede resultaat als psychotherapie. De ontwikkeling van therapieën en medicijnen zal veel meer hand in hand gaan in de toekomst. En ik hoop dat de imaging-technieken, waarmee je in levende hersens kunt kijken nog veel krachtiger worden. Zodat ze op den duur tegen mij kunnen zeggen: dat superego van jou is een beetje groot, dat gaan we even bijschaven.” Weer die luide lach.

De psychoanalytici zullen nog meer horen van Eric Kandel. De rol van de amygdala, de amandelvormige kern die in de buurt van de hippocampus zit, bij angst en paniek is zijn nieuwste belangstellingsgebied. “In de amygdala zit een deel van je impliciete geheugen”, zegt Kandel, “en we weten dat het alles te maken heeft met paniekaanvallen en fobieën. Hoe gaat het leren van angst in zijn werk? Dat kun je heel goed met behulp van diermodellen uitzoeken, anders dan andere geestesziekten – hoe zou een schizofrene muis eruitzien? Zonder gekheid, we zijn echt op weg naar een moleculaire ziekteleer van de hersenen.”

NOOT: Het Parool publiceerde dit artikel ook, op 5 oktober 2000, onder de titel ‘Sporen van het geheugen’. Pal daarop bleek Kandel de Nobelprijs voor Geneeskunde gewonnen te hebben. Vervolgens verscheen het interview nog een keer, dit keer in Vlaanderen, in De Standaard, op 16 oktober 2000. De kop luidde toen ‘Een spoor door de hersenen’.

“Het lijkt er toch erg veel op dat onze hersenen voor de primitieve gedeeltes net zo georganiseerd zijn als bij ratten”

“Iedereen kent dat effect: je zet wat mensen bij elkaar in een zaaltje, je doet het licht uit om dia’s te vertonen en in dat halfduister zakt binnen de kortste keren de helft van het publiek weg. Zeker als je ook nog een saaie spreker hebt. Het punt is dat het signaal via je biologische klok ‘wakker blijven, licht!’ verdwenen is.” 

De biologische klok, een klein hersengebiedje dat vlak boven de oogzenuw, aan de onderkant van de hypothalamus zit, is een bijzonder invloedrijk instrument, waarop prof. dr. Ruud Buijs van het NIH, het Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek, nog lang niet uitgekeken is.

Het NIH doet al vele jaren onderzoek naar de suprachiasmatische nucleus, of SCN, zoals de klok in jargon heet. Zowel bij mensen als bij dieren. Buijs (48) leidt bij het Akademie-instituut de dierexperimentele onderzoeksgroep, prof. Dick Swaab staat aan het hoofd van het ‘humane’ onderzoek, maar de laatste jaren wordt geprobeerd die twee researchgebieden te integreren.

“Dat klinkt makkelijker dan het is,” zegt Buijs. “Bij dieren kun je op allerlei manieren ingrijpen, bij mensen natuurlijk niet. Bovendien geeft de vraag in hoeverre je dieren en mensen mag en kunt vergelijken me altijd zorgen.”

Maar dat mensen én dieren een biologische klok hebben staat vast, en dat hij belangrijk is ook. Zo bestaat er absoluut een samenhang tussen een niet goed functionerende klok en onder meer de slaapproblemen bij de ziekte van Alzheimer en winterdepressies.

De bioloog Buijs legt uit: “De SCN is een kerntje met een eigen, endogeen ritme van ongeveer vierentwintig uur. Wat je ziet, is dat de activiteit van de cellen in dat gebiedje fluctueert. Overdag zijn er meer cellen actief dan ’s nachts, en ’s nachts zijn er ook andere cellen actief. Dat ritme zit er helemaal vanzelf in.”

“Het is ons jaren geleden al gelukt om de biologische klok uit de hersenen van een rat te verwijderen en dan nog weken in zijn eentje te laten ‘doortikken’. Licht is alleen een signaal, waarmee je de klok kunt synchroniseren. Hoe een dier reageert op licht is overigens afhankelijk van of het om dagdieren of nachtdieren gaat. Je kunt heel duidelijk merken dat ratten nachtdieren zijn. Als we hier is het laboratorium het licht aandoen dan gaan ze slapen.”

De factor tijd

De invloed van de biologische klok reikt echter veel verder dan alleen het bepalen of een dier gaat slapen of niet. Hóe ver precies is nog lang niet duidelijk, maar de groep van Buijs heeft onlangs twee zeer uiteenlopende onderzoeken gedaan die een idee van het belang van de SCN geven.

Ook voor de mens, maar daarvoor moeten we eerst weer terug naar de rat. Buijs: “In de hypothalamus wordt allerlei informatie verzameld. Vanuit het lichaam van de organen, dus het hart en de nieren, enfin de hele santenkraam, maar ook van de hersensystemen die belangrijk zijn voor de verwerking van emoties, zoals de amandelkern en de hippocampus.”

“Binnen de hypothalamus heb je verschillende kernen waar wij onderzoek naar doen. De biologische klok is er daar een van, een andere is de zogeheten PVN, de paraventriculaire kern – de meest namen voor hersengebieden zijn helaas niet spannend. Die PVN blijkt het punt te zijn waarop al die informatie, uit de organen, over de emoties maar ook uit de biologische klok samenkomt. Die wordt daar geïntegreerd, en op basis daarvan kan dan vanuit de PVN de opdracht gegeven worden om stresshormonen aan te maken.”

“De factor tijd speelt daarbij een belangrijke rol. Het blijkt dat het tijdstip van de dag waarop je een rat stress te verduren geeft, uitmaakt voor de hoeveelheid stresshormoon die wordt afgegeven. ’s Nachts is het minder dan overdag.”

Hoe kun je dat allemaal onderzoeken? “Bij het geven van stress willen we het liefst de natuurlijke situatie zo dicht mogelijk benaderen. Daarom plaatsen we ratten eenvoudig in een nieuwe omgeving. En als we ze echt willen pesten, zeg maar, dan zetten we ze in een bak water waar ze niet uit kunnen. Daar zie je ze op reageren: door in het bloed de stresshormoonniveaus te meten, zie je hoe ze stress ervaren op verschillende momenten van de dag.”

“Om te kijken wat er binnenin de hersenen gebeurt, hebben we ook technieken die heel goed werken. Als we willen zien hoe de SCN communiceert met de hersenen kunnen we van buitenaf een zogeheten tracer inspuiten, precies in die PVN. Als je de ratten dan een paar dagen later doodmaakt, kun je zien welke verbindingen er vanuit de SCN met andere gebieden zijn. Dus waar die kern naartoe projecteert.”

Vrouwtjesratten

“Het bleek dat de verbindingen vanuit de biologische klok niet helemaal in, maar rond de PVN eindigden, terwijl we toch zagen dat de tijdfactor invloed had op de hoeveelheid stresshormoon waartoe de PVN opdracht gaf. Een elektrofysioloog hier in onze groep heeft toen kunnen aantonen dat er wél een verbinding bestaat, niet via de cellichamen, maar alleen via de dendrieten, de uitlopers van de cellen.”

“Overigens was het interessant dat wat de stressreactie betreft er een groot verschil zit tussen de mannetjes- en de vrouwtjesratten. De vrouwtjes produceerden in een nieuw kooitje veel meer stresshormoon dan de mannetjes. Wat dat precies betekent, weten we niet, maar het is wel iets om goed in de gaten te houden.”

“Natuurlijk kun je dergelijke technieken niet op mensen toepassen, en omdat we toch willen weten hoe de menselijke hersenen in elkaar zitten moesten we op zoek naar een fatsoenlijke techniek om hetzelfde bij mensen te kunnen onderzoeken. Mensen hebben ook een biologische klok en een PVN, maar of er sprake is van dezelfde verbindingen weet je daarmee nog niet. Toen zijn we gaan kijken of we dezelfde traceertechniek konden toepassen na de dood. Dat lukte.”

“Als je plakjes hersen van een rat die hooguit een paar uur dood is op de goede manier bewerkt – je moet er onder meer zuurstof aan toevoegen –  dan kun je die ook die tracer inspuiten, en zie je in de uren daarna het transport naar andere gebieden.”

Restjes ziel

De volgende stap was dezelfde procedure bij mensenhersenen toepassen. En ook dat bleek te werken. Het is mogelijk in hersenen van mensen die tussen de vier en negen uur dood zijn eenzelfde tracer in de biologische klok te injecteren, die vervolgens de tracer transporteerde naar de PVN. Er liggen met andere woorden dezelfde verbindingen als bij ratten.

“Mijn conclusie is niet dat er leven na de dood is,” zegt Buijs, “maar er is wel transport. Of in die uren de laatste restjes ziel uit je lichaam vertrekken, daar kan ik niets over zeggen. Dat is hoogstens een probleem voor theologen. Gek genoeg lijkt de manier waarop je doodgegaan bent uit de maken voor de kans op succes bij deze procedure. Je hebt grotere aantallen nodig om het echt te kunnen zeggen, maar het gaat vaak goed met mensen die aan Alzheimer leden. Dikwijls kun je het al zien aan de hersenen als ze binnenkomen of het zal lukken of niet.”

“Telkens opnieuw zie je dat er parallellen zijn tussen ratten en mensen. Het lijkt er toch erg veel op dat onze hersenen voor de primitieve gedeeltes net zo georganiseerd zijn als bij ratten. Het zijn ook de delen die evolutionair gezien behoorlijk oud zijn.”

Bij zijn weten is zijn groep de eerste die dit soort reacties in dode mensenhersenen heeft weten te bewerkstelligen, maar bij het tijdschrift Nature dacht een van de referees er anders over. Het artikel over dit onderzoek werd geweigerd. Buijs schouderophalend: “Tja, als ze het belang niet willen of kunnen zien, dan is dat jammer, maar dan houdt het op. We hebben het nu ergens anders aangeboden.”

En het volgende artikel waarin een hoofdrol is weggelegd voor de biologische klok is ook al klaar. Buijs is geïntrigeerd door de samenhang tussen tijd en stress. “Op basis van de literatuur en andere zaken die ik tegenkwam, had ik al lang het idee dat er een relatie is tussen de biologische klok en hypertensie, hoge bloeddruk. Daarvoor wilde ik heel graag de hersenen onderzoeken van mensen die aan hypertensie zijn overleden, meestal gebeurt dat uiteindelijk door een hartinfarct. Maar dat lukte aldoor niet.”

“Nog steeds is het heel moeilijk aan hersenen van overledenen te komen. Bijna niemand heeft een codicil, en de meeste cardiologen voelen er niet veel voor om meteen aan de familie te vragen of ze instemmen met een hersenobductie. Dat is natuurlijk emotioneel ook heel lastig, dat begrijp ik wel. Maar toen kwam er anderhalf jaar geleden een brief van een Russische onderzoeker van het cardiologisch instituut in Moskou, hetzelfde waar Jeltsin geopereerd. Valeri Goncharuk wilde aan de hypothalamus werken, of we daar belangstelling voor hadden. Ja dus.”

Weekendtas

“Hij heeft toen van de Akademie een gastonderzoekersbeurs gekregen, en in juni vorig jaar stond hij op Schiphol, met een weekendtas met zes hypertensieve hersens, en zes controles. Bij de douane mag je zo door, als je dat vertelt. Ik zeg ook wel eens dat ik rattenbloed bij me heb, dat werkt ook uitstekend.”

“Die zomer hebben we hier de analyses gedaan, en er waren schitterende verschillen in de biologische klok tussen de hoge bloeddrukpatiënten en de controles. De hypertensieven bleken veel minder vasopressinecellen te hebben. Vasopressine is een neuropeptide, wat onder andere een rol speelt bij de overdracht van informatie van de biologische klok naar de rest van de hersenen.”

“Maar als je zulke veranderingen in de biologische klok ziet, dan is natuurlijk meteen de vraag of je naar een oorzaak of een gevolg kijkt. Nu krijgen in Nederland alle hoge bloeddrukpatiënten medicijnen, maar in Rusland kunnen de meeste mensen dat niet betalen. Degenen van wie Goncharuk de hersenen meebracht, hadden geen medicijnen gehad. In zijn volgende weekendtas zaten behandelde hersens, dat zullen wel hoge partijtypes geweest zijn, en die bleken ook afwijkende klokken te hebben. Dat doet je vermoeden dat die klok al in een heel vroeg stadium een rol speelt. En medicijnen helpen daar in ieder geval niet voor.”

Nu wil Buijs het andersom doen: van de mens wil hij naar de rat. “Mijn vraag is: als ik ratten op latere leeftijd een hoge bloeddruk geef – dat kan met een farmacon – zie ik dan veranderingen in de SCN? Als dat zo is, is hoge bloeddruk waarschijnlijk een oorzaak van zulke veranderingen.”

“Aan de andere kant proberen we in te grijpen in de vroege ontwikkeling van de rat. Als de moederrat in een bepaalde periode van de zwangerschap stress ondervindt, worden haar kinderen al geboren met een hoge bloeddruk. We willen dan kijken of de SCN veranderd is, en zelfs mogelijk de schuldige is.”

“Kijk, tijd speelt kennelijk een rol in de manier waarop je met emoties omgaat. Misschien wordt er bij hypertensieven een signaal verkeerd overgedragen, waardoor je verkeerd bent ‘ingesteld’ om goed met stress te kunnen omgaan. De meeste hartaanvallen gebeuren vroeg in de ochtend. Tijd is echt een factor. Dus is je biologische klok erbij betrokken.”

“Wat ik denk is dat hoge bloeddrukpatiënten niet in staat zijn goed voorbereid aan de dagelijkse activiteitenperiode te beginnen. Als je wakker wordt, worden er andere opdrachten gegeven dan wanneer je slaapt: voor de aanmaak van hormonen, voor hoe hard je nieren moeten werken, voor het functioneren van van alles in je lichaam.”

Donker en licht

En ook voor hoe hard je hart moet kloppen. “We hebben laatst een pilotje gedaan,” zegt Buijs, “waarvoor we bereidwilligen binnen het instituut gerekruteerd hebben die een dag lang hun hartslag hebben gemeten tijdens rust. Als uitgangspunt hebben we de hartslag na het wakker worden genomen, en die lag rond de vijftig, vijfenvijftig slagen per minuut.”

“In de twaalf uur daarna ging dat flink omhoog, maar ’s nachts duikt het omlaag. Tegen de ochtend is het op zijn laagst. Maar er is ook een verschil tussen donker en licht. Als iemand zijn ogen dichthoudt en daarna weer opendoet, dan gaat de hartslag omhoog. Bij fel licht gaat hij zelfs nog verder omhoog. Licht is een activiteitssignaal voor mensen. Het is dus niet raar dat dat een verhoging van de hartslag geeft.”

“Ik zou willen weten hoe dat zit met mensen met een hoge bloeddruk, nu ik weet dat ze een afwijkende biologische klok hebben. Reageren die meer of minder op licht? Je kunt je voorstellen dat ze niet reageren, en daarom dan slecht zijn voorbereid op activiteit, maar misschien reageren ze ook juist sterker op licht. Ik weet het niet. Het zal lastig zijn mensen te overtuigen van het belang van onderzoek naar het verband tussen hart, vaten en hersens.”

“Maar die verbanden zijn er natuurlijk sowieso. Als je een konijn een geluid laat horen, zie je de doorbloeding in zijn oren toenemen. Zo simpel liggen de dingen vaak.”

De zwemmende startmotor van onze afweer

Niemand had ze voor 1973 ooit gezien, maar de speciale afweercellen die medisch onderzoeker Ralph Steinman ontdekte, zouden ons binnenkort wel eens van heel wat ziekte en ellende kunnen verlossen.

Ons afweersysteem ingewikkeld? ‘Nou, dat is maar hoe je ernaar kijkt,’ vindt Ralph Steinman, ‘het is ook nogal elegant.’ En in elk geval zeer veelomvattend. In de ogen van Steinman is dat wat het zo’n aantrekkelijk medisch onderzoeksgebied maakt. ‘Van je nieren weet je precies wat ze doen, net als van je ingewanden, enzovoort. Alle andere organen hebben een duidelijke, toegespitste functie,’ zegt hij – bijna met een beetje dedain. ‘Maar het bereik van je immuunsysteem is enorm. De evolutie zorgt dat er zich altijd nieuwe infecties ontwikkelen, en het immuunsysteem is erop gemaakt daar gelijke tred mee te houden.’

Impact

De inzichten in de werking daarvan hebben volgens hem bovendien nu het punt bereikt waarop een nieuwe generatie veel effectievere vaccins en andere medicijnen vrijwel voor het grijpen ligt. Als Steinman gelijk heeft, zal de impact van de immunologie op onze gezondheid nog heel indrukwekkend worden.

Exact veertig jaar geleden betrad hij als jonge dokter het onderzoeksterrein. Drie jaar later had hij al een heel nieuw type cellen ontdekt, die hem wereldfaam zouden bezorgen. Cellen die een sleutelrol vervullen bij alle afweerreacties. En daar bestaan er veel van. Steinman: ‘Net rond 1970 begon het duidelijk te worden dat ons afweersysteem niet alleen infecties bestrijdt, of met behulp van een vaccin antilichamen kan leren te maken, maar dat het ook op allerlei andere medische gebieden een rol zou kunnen spelen. Bij de afweer tegen kanker bijvoorbeeld. En ook bij ongewilde reacties, zoals je die hebt bij allergieën en auto-immuunziektes als multiple sclerose, of de afstotingsreacties na een transplantatie.’

Zo stond het ervoor. Maar er was een probleem: ‘We begrepen niet hoe je een immuunrespons in gang kon zetten. Hoe begon het? We kenden wel de componenten van bacteriën, of kankercellen of transplantaten die we antigenen noemen – meestal zijn dat proteïnen. Maar als we die proteïnen injecteerden in dieren of mensen riepen we daarmee niet de afweerreactie op die we wilden begrijpen.’

Maar er bestonden wel degelijk al vaccins waarbij dat wel gebeurt. Zoals de inenting tegen kinderverlamming, die voor Steinman zelfs nog een van de redenen was geweest de immunologie in te gaan: ‘Ik ben opgegroeid in het tijdperk dat er nog polio was.’ Vaccins leren het afweersysteem om specifieke antilichamen te maken, die bescherming bieden wanneer we daarna aanlopen tegen de desbetreffende indringer, zoals het poliovirus. In de manier waarop vaccins gemaakt werden, bleek het geheim verstopt te zitten van het aanslingeren van de afweerreactie. Steinman vertelt hoe het indertijd toeging: ‘De methode was: neem de proteïnen waartegen het vaccin moet werken en voeg die toe aan cellen die de immuunreactie maken – die heten lymfocyten. En verder moest je er een mengsel van mysterieuze ‘hulpcellen’ bij doen. En dan werkte het.’

Het was in dat mengsel, waar heel veel verschillende celtypen in zaten, dat Steinman cellen ontdekte die nog nooit door iemand beschreven waren. Bijzondere cellen: ‘Hét kenmerk zijn hun uitlopers, die doen denken aan de armen en benen van een zwemmer die zich een weg baant door het water. Geen enkele andere cel beweegt zich op die eigenaardige manier.’ Het zijn die ‘armen en benen’ die ze hun naam ‘dendritisch’ (vertakkend) hebben bezorgd.

Steinman: ‘Dendritische cellen zijn altijd bezig hun omgeving te peilen. Alsof ze uitkijken naar indringers, en naar de immuuncellen die verzameld moeten worden voor het teweegbrengen van immuniteit. Uiteindelijk zijn ze de missing link gebleken. De dendritische cellen initiëren de afweerreacties. Ze zijn de helpers van moeder natuur. De microben of zelfs de simpele proteïnen die zij oppikken, maken dat dieren en mensen leren om specifiek daarvoor een immuunrespons maken.’

Geloofd werd Steinman in eerste instantie niet. ‘De cellen zijn lastig om mee te werken,’ zegt hij. Hij leerde hoe ze te zuiveren. Heel frequent zijn ze niet, hoewel ook dat relatief blijkt. ‘In onze huid zitten mooie, grote dendritische cellen. Dat zijn er toch nog duizenden per vierkante millimeter. Je zit op zo’n twintig miljoen exemplaren: de bedekking van je achterwerk.’

Overigens waren de dendritische cellen in de huid nou net de enige die wel eerder waren opgemerkt. Ze heetten al Langerhanscellen, naar de negentiende-eeuwse patholoog Paul Langerhans, wiens naam ook voortleeft in de alvleesklier, waar in de ‘eilandjes van Langerhans’ onder meer insuline geproduceerd wordt. Steinman: ‘Maar Langerhans dacht vanwege die vertakkingen dat ze bij het zenuwstelsel hoorden.’

Hoe kan het dat ze verder over het hoofd waren gezien tot dan? Steinman lacht: ‘Ik denk dat niemand erg zorgvuldig gekeken had. En de meesten hielden zich bezig met eigenschappen van het immuunsysteem die spelen nadat het al in actie is gekomen. Met andere gaten in onze kennis. Mijn nadruk op hoe het allemaal begint, was toen uniek.’

Het werd allengs makkelijker om met de cellen te werken, en nu zijn dendritische cellen allang gemeengoed. Ze worden in honderden laboratoria onderzocht. Steinman: ‘We hebben een veel beter begrip gekregen van een groot aantal medische problemen. Hoe afstoting in zijn werk gaat, wat er gebeurt bij allergieën, of hoe tumorcellen herkend en dan afgestoten worden.’

Raadsel

Neem de intrigerende dingen die aan het licht zijn gekomen over getransplanteerde organen. Dat zo’n orgaan afgestoten wordt, is als bekend het grote risico. Patiënten worden levenslang op medicijnen gezet die hun complete afweer onderdrukken, met alle gevaren vandien, en dan nog gaat het lang niet altijd goed. Maar opmerkelijk genoeg blijkt het donororgaan zelf het sein ‘indringer’ te geven. Steinman: ‘Hoe is nog een raadsel, maar na een transplantatie worden de dendritische cellen in het getransplanteerde orgaan in werking gezet. En dan verplaatsen ze zich naar het lichaam van de ontvanger. Kijk, die cellen zijn een soort schildwachten, die de generaals vertellen dat er iets fout is gegaan en dat ze het leger in moeten zetten. Maar in dit geval vertellen ze dus aan de ontvanger dat die het transplantaat moet weigeren. Waarschijnlijk worden er stukjes van het orgaan opgepikt door dendritische cellen van de ontvanger, en zet dat ook de respons in werking.’

‘Als je nu dat begin kunt blokkeren, dan is het probleem opgelost. We proberen ook een immuunrespons te maken die het immuunsysteem juist uitschakelt.’ Maar dan niet in zijn geheel, maar toegespitst op specifieke reacties, zoals de afstoot van transplantaten. Dat lijkt te gaan lukken: ‘Toevallig zijn we net een paper aan het afronden over hoe je medicijnen kunt maken die specifiek op een transplantaat gericht zijn. Inmiddels hebben we laten zien hoe cellen die een respons stilleggen, kunnen standhouden in dieren met een getransplanteerd orgaan. Dat was een groot struikelblok. Maar nu ligt hier een heel nieuw gebied open.’

Maar goed ook

Een echte doorbraak noemt Steinman die ontdekking dat dendritische cellen het afweersysteem niet alleen in gang zetten, maar juist ook stil kunnen leggen, kunnen maken dat er niet gereageerd wordt. ‘Dat is maar goed ook,’ zegt hij. ‘We ademen voortdurend proteïnen in, eten van alles. Als we daar voortdurend immuunresponses op hadden, dan liepen we altijd met chronische ontstekingen rond.’ In dat vermogen van dendritische cellen ziet hij niet alleen mogelijkheden bij transplantaties. ‘Zo’n nieuw type vaccin zou dan bijvoorbeeld ook de auto-immuunreactie af kunnen zetten die bij multiple sclerose de hersenen aantast.’

Heel recent is de eerste officiële goedkeuring van een vaccin dat gebaseerd is op dendritische cellen. Steinman: ‘In dit geval gaat het om een middel waarvan vaststaat dat het een bescheiden verlenging geeft van het leven van mannen met vergevorderde prostaatkanker.’ Dat klinkt nog niet meteen erg spectaculair. Is het probleem hier misschien dat medicijnen in het begin alleen getest mogen worden op erg zieke mensen? ‘Precies,’ antwoordt Steinman, en hij zucht even. Het heeft iets van een catch 22. ‘In het algemeen staan we nu op het punt dat de opgedane kennis van dendritische cellen en het immuunsysteem de kliniek in moet. We zijn echt zo ver dat het toegepast kan gaan worden. Dus hebben we heel veel zogeheten ‘fase 3-studies’ nodig.’ Dan gaat het over het uitproberen van een medicijn op een grote groep patiënten. Lastig en tijdrovend, en bewijzen dat het echt iets doet, is moeilijk. Onder meer dus omdat het vaak om doodzieke mensen gaat, bij wie alle reguliere middelen gefaald hebben.

Maar met het prostaatkankervaccin is het nu wel gelukt. Is het de bedoeling dat straks de halve mensheid zo’n vaccin als voorzorgsmaatregel toegediend krijgt? Steinman: ‘Dat is niet reëel. Neem een ander voorbeeld. Zeg er wordt borstkanker geconstateerd, en het lukt om die te bestrijden. Hoe dan ook, met operaties, chemo. Dan wil je daarna een vaccin kunnen geven dat voorkomt dat die kanker terugkomt.’

Intussen groeit de kennis over Steinmans ontdekking gestaag door. Halverwege de jaren negentig werd de eerste receptor ontdekt die dendritische cellen gebruiken bij het bespeuren van indringers. Nu zijn er al tientallen bekend. Onlangs bleken dendritische cellen ook een rol te spelen bij aderverkalking, en ze hebben een effect op cognitie: als ze ontbreken in de hersenen van muizen, dan worden die dommer.

Dringend

Tegenover Steinmans optimisme over wat ons te wachten staat aan doorbraken en verrassingen, staan een paar dingen die zijns inziens dringend opgelost moeten worden. Ten eerste het praktische punt van de onmogelijkheid het vakgebied nog bij te houden. En dat moet toch: ‘Wie nu begint, heeft al die informatie nodig,’ zegt Steinman. Met een stel collega’s werkt hij momenteel hard aan een oplossing: de immuunwereld moet online. ‘Er moet een webgemeenschap komen, die elkaar op de hoogte houdt. Dat mijn lab hier een keer per week opschrijft waar ze op dat moment enthousiast over zijn, en dat een lab in Amsterdam hetzelfde doet. Et cetera. Op die manier wordt de kennis op een goede manier gedestilleerd.’

Steinman is voor de financiering daarvan onder meer in gesprek met het Nederlandse bedrijf Crucell, dat vaccins en antistoffen ontwikkelt en produceert. Nederland is een sterk immunologieland. Steinman zegt het meer dan eens. Reden dat hij extra blij is met de uit Nederland afkomstige Heinekenprijs.

Het geld van de Heinekenprijs gaat in het fonds waar Steinman en zijn vrouw alle prijzengelden in storten. ‘Deels is dat een belastingtruc,’ zegt hij. ‘Een heel bekende hier. Mijn eigen Rockefeller universiteit draait er ook op. Anders gaat de helft meteen naar de fiscus.’ Nu al kunnen ze jaarlijks tienduizenden dollars aan reisbeurzen voor jonge onderzoekers uitdelen.

Angst

Dat is op zichzelf mooi, maar het lost toch niet het veel bredere probleem op van de financiering van wetenschap. En dat zit Steinman hoog: ‘Er zit een onbalans in de mate waarin we onderzoek ondersteunen. Geweldige jonge mensen met talent zijn er genoeg. Maar we geven aan research maar één procent of nog minder uit van wat ziektes kosten. Dat is een heel klein beetje tegenover al die ellende en angst. Zelfs als je het alleen economisch bekijkt, zijn de budgetten veel te laag. Als je mensen nou eens bij hun jaarlijkse belastingaangifte de gelegenheid zou geven een bedrag te doneren voor onderzoek. Ik denk dat dat heel wat zou opleveren.’ Bij dezen als idee gelanceerd.

Naschrift: In 2011 kreeg Steinman de Nobelprijs voor medicijnen toegekend. Naar later bleek een paar dagen na zijn dood. Vanwege die crue timing ging de uitreiking postuum door, hoewel de Nobelprijs nooit naar dode onderzoekers gaat. Pas toen kwam ook naar buiten dat Steinman zijn eigen werk toegepast had op zichzelf. Naar verluidt wist hij zijn overlijden aan alvleesklierkanker zo een aantal jaren uit te stellen.

“We zíjn onze hersenen”

Op de kamer van professor Dick Swaab hangen foto’s van de vroegere behuizing van het Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek (NIH). Swaab, ook toen al directeur van het NIH: “Als ik wel eens denk dat het hier een rotzooi is, dan kijk ik naar die plaatjes.”

Het is dus tot zijn genoegen dat zijn instituut zo’n drieëneenhalf jaar geleden verhuisd is naar wat tegenwoordig Amsterdam Zuidoost heet: een luchtbrug en allerlei kabels vormen nu een rechtstreekse verbinding met het Academisch Medisch Centrum (AMC). Dat is prettig met het oog op faciliteiten en contacten, en ook voor de ongeveer twintig studenten die er altijd wel bezig zijn een hoofd- of bijvak neurobiologie te volgen.       

Naast de studenten lopen er noch zo’n zeventig à tachtig mensen rond op de twee verdiepingen die het instituut telt, waaronder geregeld buitenlandse gasten en stagiaires. De medewerkers zijn verdeeld over zes werkgroepen en een aantal service-afdelingen die ervoor zorgen dat het instituut “self-supporting” is.

Swaab: “Dat is een groot voordeel. Elektronica is heel belangrijk voor het onderzoek dat we hier doen. Alles wordt hier in huis gemaakt: apparaten, computerprogramma’s. Dat moet ook wel, want vaak gaat het omdingen die helemaal niet te koop zijn. Het wordt dus ook allemaal geïnstalleerd door de mensen hier, het zijn hun ‘baby’s’ geworden en dat betekent dat een klacht hier niet op de prikker belandt,waarna je dan drie maanden niets hoort. Wat dat betreft is het maar goed dat we niet afhankelijk zijn van het gecentraliseerde AMC.” 

Ratten

Behalve mensen, werken en wonen er op het instituut voor Hersenonderzoek ook heel wat ratten. Hersenonderzoek zonder ratten is immers ondenkbaar. Met de beestjes wordt voorzichtig omgesprongen. Om te zorgen dat ze niet te veel afgeleid worden door plotselinge geluiden (deuren die opengaan of dichtvallen) klinkt er continu muziek in de gang met de deuren die naar de  ‘leeropstellingen’ en andere ruimtes met ratten voeren. Willekeurige bezoekers mogen er niet zomaar binnen, vanwege het besmettingsgevaar. Niet voor de mensen, maar voor de dieren. De complete levensloop van iedere rat die de laboratoria binnengaat wordt op een computer bijgehouden. 

Naast een grote vrieskist die hersenweefsel op een temperatuur van -80 graden Celsius houdt, vallen in de overige ruimtes vooral de grote aantallen computeropstellingen op. De tijd dat men het alleen van hersens-op-sterk-water moest hebben lijkt voorgoed voorbij. Maar het instituut heeft nog steeds een schitterende collectie glazen potten en potjes met een fascinerende inhoud: hersenen in (en van) alle soorten en maten, foetussen, een ontroerend mooi babyhoofdje, zelfs een stel hersens compleet met bijbehorende ruggegraat. In de bijna tachtig jaar van zijn bestaan heeft het instituut ook een grote verzameling geprepareerd hersenweefsel opgebouwd. Een stukje olifantenhersenen? Swaab trekt het zo uit de kast. 

Zien denken

Tegenwoordig wordt er veel meer met ‘vers’ hersenweefsel (dat wil zeggen: niet geprepareerd of op sterk water gezet, maar hooguit ingevroren, of inderdaad van iemand die nog maar net overleden is) gewerkt, en er zijn meer mogelijkheden om levende hersens te onderzoeken. Swaab: “Je kunt mensen nu echt zien denken. Wanneer je iemand vraagt om zich alleen maar voor te stellen dat hij zich beweegt, dan zie je activiteit in de hersenschors, op dezelfde plek waar ook bij echte bewegingactiviteit waar te nemen is.”

“Of je kunt proberen erachter te komen wat het effect van een bepaald geneesmiddel is. Hoe we over die dingen iets te weten komen? Je kunt kijken naar de doorbloeding. Waar harder gewerkt wordt is de doorbloeding groter. Of je maakt het metabolisme van de zenuwcellen zichtbaar, door bijvoorbeeld een stof in te spuiten die op glucose lijkt. De zenuwcellen reageren daarop alsof het gewoon glucose is, maar met gammacamera’s kun je dan zien wat er gebeurt.”             

Hersenonderzoek. “We zijn onze hersenen,” zegt Swaab, “het is de essentie van onszelf. De rest van ons dient alleen als voeding voor die hersenen.” Het onderzoek van het Herseninstituut richt zich vooral op twee periodes: enerzijds op de ontwikkeling van de hersenen, anderzijds op de aftakeling. Anders gezegd: op het begin en op het eind. Swaab: “Dan gebeurt er het meeste, en dan kan er dus ook het meeste misgaan.”  

DES-kinderen

Dr. C.U. Ariëns Kappers, de eerste directeur van het in 1909 geopende instituut – hij zou er maar liefst tot 1946 blijven – wilde al weten in welk stadium van de ontwikkeling er iets mis was gegaan bij kinderen met een achterstand of een afwijking. ‘Vergelijkende anatomie van het zenuwstelsel’ was zijn terrein. De ontwikkeling van de hersenen bestuderen lijkt het instituut nog altijd essentieel voor het verkrijgen van inzicht in wat ‘normaal’ en wat ‘pathologisch’ is bij het functioneren van het zenuwstelsel.

Swaab: “Zo langzamerhand is overal wel bekend dat hersenen in de eerste twee, drie maanden van de zwangerschap heel kwetsbaar zijn. Invloeden van buitenaf zoals alcohol, stress of straling kunnen dan voor een verandering in de hersenstructuur zorgen die leidt tot direct zichtbare afwijkingen. Kinderen meteen open ruggetje, mongolen, daarvan weet je dat er in de vroegste ontwikkeling iets fout is gegaan. Maar de laatste tijd beginnen we beter te begrijpen dat er ook nog een andere belangrijke periodes zijn. Een dokter die bij een geboorte roept dat het een kerngezonde baby is, kan dat eigenlijk niet zeggen. De hersenontwikkeling gaat nog jaren door, en ook in het tweede deel van een zwangerschap kan er veel mis gaan. Alleen zijn dat meestal geen dingen die je direct kunt zien.

Dat is het terrein van de ‘functionele teratologie’, een nieuw terrein. Je moet daarbij denken aan zaken als de problemen met kinderen die het op school niet zo best doen, die hyperactief zijn. Dat kan bijvoorbeeld het gevolg zijn van medicijngebruik tijdens de zwangerschap. De DES-kinderen zijn daar ook het slachtoffer van. Behalve dat een tamelijk klein percentage baarmoederhalskanker krijgt, blijkt 25 procent van die kinderen voortplantingsstoornissen te hebben. En het aantal homoseksuelen en lesbiennes onder hen is veel hoger dan normaal. Dat zijn dus echt permanente gevolgen.” 

Homoseksualiteit

Zijn zaken als homoseksualiteit of transseksualiteit dan in de hersenen terug te vinden? Swaab: “Daar zijn nu aanwijzingen voor. Er is een gebiedje in de hypothalamus dat tussen het tweede en het vierde levensjaar verschillend wordt voor jongens en meisjes. Dat is ook de tijd dat kinderen zich bewust worden van zichzelf en van hun geslacht..Bij alle mannen, ook homoseksuele mannen dus, is dat gebiedje twee keer zo groot als bij vrouwen. Alleen bij transseksuelen niet. Die vertellen ook altijd dat ze zich al vanaf hun derde ‘anders’ voelen, en toen al het idee hadden dat hun lichaam het verkeerde is. En dan is er nog een ander gebiedje in de hypothalamus dat anders is bij homoseksuele mannen.”

“Er zijn verschillende stromingen als het gaat om geslachtsverschillen en hersenontwikkeling. Het feminisme zegt dat er geen verschillen kunnen bestaan tussen mannenhersens en vrouwenhersens. Anderen stellen dat als die verschillen er wèl zijn, dat ze dan ontstaan onder invloed van de maatschappij. Op basis van onderzoek bij ratten beweren weer anderen dat er halverwege de zwangerschap een verschil zou kunnen optreden. Ons onderzoek laat zien dat dat het verschil tussen mannen en vrouwen tussen het tweede en vierde jaar begint, een periode waarin ook de omgeving een rol kan spelen.”

Hersenontwikkeling is dus ook gevoelig voor invloed van buiten ná de geboorte. De droomslaap lijkt belangrijk te zijn. Swaab: “Als we de droomslaap bij ratten onderdrukken met medicijnen, krijgen ze kleinere hersenen, ze worden hyperactief, hebben leerstoornissen en een afwijkend seksueel gedrag. En ze slapen heel onrustig.”       

De grootte van de hersenen zegt werkelijk iets over iemands capaciteiten. Toch zit het met die grootte een beetje anders dan lang is aangenomen. Het idee dat er in de loop van ons leven miljarden hersencellen afsterven blijkt onjuist. Swaab neemt aan dat dat idee ontstaan is doordat hersenen van oude mensen minder wegen dan hersenen van bijvoorbeeld twintigers of dertigers.

“Maar”, zegt hij, “er verdwijnen geen cellen, de cellen blijven intact, ze worden alleen kleiner. En ze verliezen hun ‘boodschappers’. Daardoor lijkt het of ze verdwenen zijn. Het aardige is nu dat de hersenen zich wel verdedigen, ze zoeken compensatie tegen de veroudering. En pas wanneer die compensatie tekortschiet krijgt iemand de ziekte van Alzheimer, wat in de wandeling dementie genoemd wordt.”      

Hersenbank

Daarmee zijn we bij de andere onderzoekslijn van het instituut gekomen: die naar de ‘aftakeling’ van de hersenen. Van groot belang daarbij is de Hersenbank die sinds drie jaar bij het instituut hoort. De ziekte van Alzheimer kan vooralsnog uitsluitend geconstateerd worden nadat iemand overleden is. Om precies te zijn: uitsluitend binnen vier uur daarna.

De meeste Alzheimerpatiënten (overigens blijkt maar zo’n vijftig procent van de ‘dementen’ werkelijk aan de ziekte geleden te hebben) gaan niet dood in een Academisch ziekenhuis. Demente bejaarden zitten in dit land in verpleegtehuizen. Daarmee heeft het Instituut voor Hersenonderzoek dan ook contact gezocht. Er is gepraat met de leiding en aan familie wordt het belang van het onderzoek uitgelegd. Dat belang is duidelijk voor wie rekening houdt met de vergrijzing van onze bevolking. Van de mensen boven de 80 lijdt twintig procent aan de ziekte van Alzheimer.     

De contacten met de verpleegtehuizen hebben ervoor gezorgd dat de artsen in de tehuizen en een aantal medewerkers van het Herseninstituut geregeld hun nachtrust onderbreken om snel een obductie op een zojuist overledene te plegen. Iedere obductie levert zo’n zeventig tot tachtig verschillende stukjes hersenweefsel op, die verspreid worden over dertig onderzoeksgroepen in binnen- en buitenland. Inmiddels wordt de Hersenbank ook gebruikt bij het onderzoek naar ander ziektes, zoals Multipele Sclerose en de ziekte van Parkinson. “Het breidt zich vanzelf uit,” zegt Swaab.

Swaab omschrijft de ziekte van Alzheimer als “een versnelde vervroegde veroudering”. Wie eraan leed, blijkt een teveel aan plaques en tangles te hebben. Door de hele hersenen heen. Plaques zijn een soort littekentjes van verloren gegane cellen en vezels waarvoor in de plaats gliacellen (een soort bindweefsel zou je kunnen zeggen) gekomen zijn. Tangles vind je in de hersencellen zelf.

Die tangles veranderen de eiwitten die te maken hebben met het transport dat door de celvezels gedaan wordt. Omdat de eiwitten veranderen stapelen ze zich op en verstoren daarmee het transport. Normaal gesproken kunnen die vezels nog uitgroeien en daarmee voor compensatie zorgen, maar bij Alzheimerpatiënten ontbreekt die uitgroei. Daarnaast is er veel meer DNA-schade te bespeuren dan gewoonlijk.

Swaab: “Iedere cel die werkt raakt beschadigd, als je werkt dan slijt je ook. Als dat gebeurt op het niveau van DNA dan schieten de cellen tekort in het reguleren van hun eigen metabolisme, meestal herstellen ze namelijk zelf de schade. Bij Alzheimerpatiënten ontbreken de enzymen die daarvoor zorgen. Er ontstaan mutaties in het DNA waardoor boodschappen niet meer begrepen en doorgegeven kunnen worden. Met alle gevolgen vandien.”

“Toch is het met die zenuwcellen een kwestie van ‘use it or lose it’: als je zenuwcellen activeert dan herstellen ze beter. En als je ze actief houdt, dan degenereren ze niet zo snel. Prikkels van buiten zijn goed voor een mens. Een rat die vaak een nieuwe kooi krijgt, heeft ook hersenen die tien procent groter zijn dan die van een soortgenootje dat steeds in hetzelfde kooitje moet zitten. Dat cellen zich kunnen herstellen, dat vezels nog kunnen groeien geeft hoop dat we ooit iets aan de ziekte van Alzheimer kunnen doen.”

Naschrift: Swaab is opmerkelijk consistent in zijn boodschap. In 1988 was het woord brein voor onze hersenen nog niet zo ingeburgerd, anders had er boven dit stuk vast al Wij zijn ons brein gestaan, de titel van zijn megahit.  

Overigens luidde bovenstaand artikel (in pas het tweede nummer van Akademie Nieuws) de rel om het homokwabje in. Ik herinner me dat ik het volstrekt voordehandliggend vond dat je homoseksualiteit in de hersenen terug kunt vinden. Dus dat was ook gewoon in het artikel terecht gekomen. Ik had totaal niet in de gaten dat ik wereldnieuws bracht. Mijn collega Hans van Maanen, toen chef wetenschap bij Het Parool, wel. Dus hij ging ook met Swaab praten, en opende er op een zaterdag groot mee. Dezelfde avond opende ook het achtuurjournaal met dit nieuws.

De heisa en rellen en bedreigingen die daar op volgden, waren buiten iedere proportie. Swaab kreeg de vreselijkste telefoontjes en brieven, en vond schreeuwende actievoerders in zijn voortuin, die met leuzen als ‘Dick snij in je eigen pik’ lieten horen nergens iets van begrepen te hebben.

Daar voelde ik me als indirecte aanstichtster knap ongemakkelijk onder. Maar van de felle discussies begreep ik echt weinig. Het leek mij dat de discussie met iedereen die anti-homo was hiermee wel beslecht was: het is geen verzinsel of aanwensel of keuze of wat dan ook, het zit in je hersenen. Klaar. Maar ‘aangeboren’ was eind jaren tachtig nog een heel verkeerd woord. Want er waren juist veel homo’s boos. Als wel vaker: op de boodschapper.

“Het hart levert niet op krediet”

Er wordt goede koffie, mét cafeïne, geschonken bij het ICIN, het Interuniversitair Cardiologisch Instituut Nederland. “Júist met cafeïne,” zegt instituutsdirecteur Prof. F.L. Meijler, “die décafeïne heeft een hoger cholesterolgehalte, net als gekookte koffie. Ach, weet u, als het om het hart gaat wordt er heel veel onzin beweerd.”

“Dat komt omdat we moeilijk kunnen aanvaarden dat we iets niet weten. We willen voor elk probleem een oplossing, en dat geldt ook voor artsen. Dat zijn net mensen. Die zeggen liever niet tegen een patiënt ‘ik weet niet hoe u er aan komt’. Dat verkoopt ook slecht natuurlijk. Ik ben erg doortrokken van het tekortschieten van onze kennis. We weten onvoldoende hoe het hart werkt, want telkens als we een gordijn hebben opgetrokken blijkt er weer een ander achter te hangen.”

Meijler (65) komt er een paar keer op terug. “We willen zo graag verklaringen, daaraan danken godsdiensten hun bestaan, maar we hebben niet voor alles een verklaring. Als twee dingen gelijktijdig optreden betekent dat nog niet dat er een oorzakelijk verband is. Professor Durrer, de oprichter van het ICIN, zei altijd ‘ja, ja, als ze in Afrika op de tamtam slaan krijg je een zonsverduistering’. Dat er dus een causaal verband zou zijn is natuurlijk bullshit. Het klopt allemaal niet. Preventie geeft geen garanties. Johan Cruyff bijvoorbeeld had met al die sport juist gezond moeten zijn. Ik zeg niet dat die veertig sigaretten per dag waar iedereen het over had en de spanningen géén ongunstige factoren geweest zijn, maar je komt ook coronair lijden tegen bij niet-rokende rentenierende vegetariërs.” 

Zuurstofschuld 

Coronair lijden is jargon voor het terrein waar het ICIN zich op richt: problemen in het functioneren van de kransslagaders, de twee slagaders die de hartspier verzorgen, en die dus van vitaal belang zijn voor de bloedsomloop en zuurstofvoorziening in ons lichaam.

Meijler: “Het hart is een bijzonder orgaan. Je hebt er natuurlijk maar een van, maar het is ook het enige orgaan dat niet levert op krediet. Andere organen kunnen nog wel functioneren met een ‘zuurstofschuld’, maar de hartspier heeft de gekke eigenschap dat hij al zijn geld meteen opmaakt: zodra er een blokje bloed naar het hart gaat wordt het direct ook weer helemaal leeggemaakt. Een kransslagadervernauwing is echt heel vitaal, want dat kan maken dat er niet voldoende bloed de hartspier bereikt.”

“Hoe het hart werkt is natuurlijk in zekere zin wel bekend, en ook al zijn we voor sommige dingen nog in het stadium van het geloof, mijn nieuwsgierigheid wordt wel altijd gewekt. En ik ben ook vervuld van de pure schoonheid, de perfectie van het hart. Dat is tachtig, negentig jaar lang in staat om tussen de vijf en tien liter bloed per minuut uit te pompen. Reken maar uit wat dat betekent. Dan kom je al gauw op 7000 liter per dag. Het rendement is enorm, er is geen pomp, geen machientje dat zo effectief werkt. En het loopt overal op, het vreet echt alles.”

Beperkte middelen

Het ICIN kan helpen bij de zoektocht naar de precieze werking van het hart, maar eigenlijk bestaat het instituut niet, zegt Meijler: “Het is een state of mind. Het werk gebeurt niet hier, maar op de verschillende universiteiten, inde ziekenhuizen en de laboratoria. Dit hier is een kantoor waar projecten gecoördineerd worden.”

“Professor Durrers optiek was indertijd dat in een klein land met beperkte middelen en talenten het diagnostiseren en behandelen van cardiale calamiteiten beter gebundeld kon worden. Het gevolg is geweest dat de cardiologie het in Nederland goed gedaan heeft. Wij zijn bijvoorbeeld heel vroeg begonnen met spectroscopisch onderzoek. Dat maakt gebruik van de magnetische resonantie in het hart, een fysisch principe waarmee je de biochemie binnenin een cel kunt bestuderen, zonder dat je die cel kapot hoeft te maken. Die chemische processen zijn om te zetten in beeld. Daarmee kun je de menselijke hartspier onderzoeken, en dat is bijvoorbeeld heel belangrijk bij harttransplantaties.” 

Meijler, zelf cardioloog met nog steeds een paar patiënten, volgde ICIN-oprichter Durrer in 1983 op. Op het ogenblik is het instituut gevestigd in het ‘winkelhart van Nederland’ Hoog Catharijne in Utrecht, maar het begon allemaal in 1973 met samenwerking van de ziekenhuizen van de UvA, de VU, Utrecht en Rotterdam. De andere universiteiten sloten zich later aan.

Toen het Wilhelmina Gasthuis in Amsterdam, waar Durrer werkte, een hartkliniek gebouwd had, kwam daar wat bureauruimte voor het ICIN. Na de sluiting van het WG maakte het instituut een kleine rondgang door Utrecht: van het Academisch Ziekenhuis, via het bestuursgebouw van de universiteit nu dan sinds een paar jaar de Catharijnesingel.

Een praktisch gelegen plek, vindt Meijler: “Eens in de maand komen alle hoogleraren hier, en het scheelt gewoon reistijd. Zelf ben ik vanuit hier met een beetje geluk in een half uur op de Akademie. Maar het is hier natuurlijk niet de ambiance van een universitair ziekenhuis, en ik mis die wel.”

Alles bij elkaar werken er in het niet-bestaande instituut toch nog zo’n 65 mensen. Velen part time of op tijdelijke basis. Bij het ICIN geen klachten over ruimtegebrek: er is net een vleugeltje bijgekomen dat nog niet eens ingericht is. Bij de PUI-operatie is het ICIN-budget van het Ministerie van Onderwijs en Wetenschappen overgeheveld naar de KNAW, die Meijler als lid goed kende. De basisfinanciering bedraagt 2,8 miljoen gulden, maar de omzet is bijna tien miljoen. Het ICIN heeft onder andere wat Meijler een “marriage de raison” noemt gesloten met de Hartstichting.

Meijler: “Die heeft in de fondsenwerving een monopolie. Wanneer wij als ICIN de straat op gaan dan komt er gewoon minder geld binnen. Dus financiert de Hartstichting sommige projecten. Momenteel zijn we aan het praten over een lump sum, in plaats van die betaling per project.”

Maar ook de industrie is soms bereid veel geld te steken in onderzoek. Bijvoorbeeld in het ICIN-project dat Regress heet. Meijler: “Dat is een onderzoek naar het effect van cholesterolverlaging op het ziektebeeld van het kransslagadersysteem bij mannen tussen de 55 en 70. Die mannen hebben wel coronair lijden, maar geen verhoogd cholesterolgehalte. De vraag is of er een ‘vertraagde progressie’ plaatsvindt, dat wil zeggen: een langzamere achteruitgang bij de patiënt, wanneer je toch die cholesterol verlaagt. Dat kan met een spulletje dat pravastatine heet. De industrie stopt twaalf miljoen in dit onderzoek dat nu dik een jaar loopt. Die hebben hooggespannen verwachtingen.”

“Kijk, er zijn drie manieren om patiënten met een kransslagadervernauwing te behandelen: je legt een ‘omweggetje’ aan, een by pass, of je dottert ze, dan maak je de doorgang wijder door in de ader een soort luchtballonnetje op te pompen, of je geeft ze medicijnen. Nou werd er altijd gedacht dat die drie groepen ongeveer even groot waren, maar het blijkt dat de meeste patiënten medicijnen krijgen. Dat is dus een hele grote markt.”

Enthousiasme

“Ikzelf verwacht van het onderzoek niet zo erg veel, omdat we eigenlijk niet weten wat we doen. Coronair lijden en een hoog cholesterolgehalte zijn wel gecorrelleerd, maar het is natuurlijk niet gezegd dat je de ziekte geneest wanneer je die cholesterol nu maar omlaag brengt. Een geneesmiddel is volgens mij toch een middel in plaats van een doel. Wat niet wegneemt dat ik wel eens zou willen weten of zo’n kunstmatige cholesterolverlaging effect heeft. Door die vraag wordt mijn enthousiasme voor het project ingegeven.” 

Sinasprilletje

Het ICIN coördineert ook een onderzoeksproject naar het openhouden van by passes. Het blijkt dat bij een flink aantal mensen zo’n by pass een jaar na de operatie weer dicht zit. Geef je ze anti-stollingsmiddelen en asperine dan is er meer kans op succes. In welke volgorde en verhouding die middelen toegdiend moeten worden is wat er onderzocht wordt.

Meijler: “Vanuit Groningen komen er razend interessante resultaten. Nog niet alles staat helemaal vast, maar het lijkt er toch op dat je die patiënten het beste eerst even kunt anti-stollen, en daarna moet je ze asperine geven. Dat hoeft maar een heel klein beetje te zijn, zoiets als er in een sinasprilletje zit. Anti-stollingsmiddelen zijn heel duur, en daar blijken we maar weinig van nodig te hebben. Deze studie gaat tientallen miljoenen per jaar besparen. Daarom vind ik ook dat WVC wel eens een paar centen aan ons kan uitgeven. Kosten in de wetenschap moeten niet je eerste incentive zijn, maar je kunt ze wel in de gaten houden.”

Dan is er nog het netwerk met de prachtige naam CADANS. Meijler: “Ook daarin zijn we niet meer dan een soort transformatorhuisje, we hebben hier alleen een paar computertjes staan. In CADANS komen informatica en cardiologie samen. Het is een netwerk tussen de onderzoekscentra waarin patiëntengegevens zitten. Bijvoorbeeld de ECG’s van alle Academische Ziekenhuizen, en angiogrammen, dat zijn röntgenopnames van de kransslagader.”

“CADANS is echt een goed voorbeeld van het bundelen van krachten. Stel, je wilt weten hoe het met een bepaalde afwijking zit bij vrouwen van veertig met rood haar – ik noem maar iets willekeurigs – dan is het prettiger als je een miljoen electrocardiogrammen tot je beschikking hebt dan bijvoorbeeld maar tienduizend.”

Meijler spreekt met verve over alle ICIN-activiteiten. Publiciteit is vreselijk belangrijk, zegt hij, ook al omdat politici pas iets doen als het moet, dus als er ergens belangstelling voor is. Die belangstelling moet je wekken. Daarom geeft het instituut bijvoorbeeld ook een kleurrijk en glanzend ICIN Journaal uit. Maar Meijlers neiging om aan de weg te timmeren geeft tot zijn spijt niet altijd het gewenste resultaat.

Zo vindt hij het nog steeds jammer dat geen enkele omroep de prachtige film heeft willen uitzenden van de walvisexpeditie waarvan hij een paar jaar geleden deel uitmaakte. Dat was meer een privé- dan een ICIN-onderneming, maar Meijler wil er graag over vertellen. Vooral ook omdat hij hoopt binnenkort opnieuw op jacht te kunnen gaan naar het enige electrocardiogram dat nog niet bekend is: dat van de walvis.

Waarom de walvis? Meijler: “Dat is echt een fascinerend verhaal. Kijk, de walvis is het grootste zoogdier dat er bestaat. Een walvissenhart kan zo groot zijn als een paard. Maar dat hart is wel gebouwd met de blauwdrukken en de bakstenen van een mensenhart, en dat geldt ook voor een muizenhartje. Ze zijn allemaal hetzelfde. Voor alle harten van zoogdieren geldt dat ze pas samentrekken na een elektrisch signaal. Dat is wat een ECG signaleert.”

‘Als je nu de ECG’s van al die dieren vergelijkt dan blijkt er iets merkwaardigs. Neem bijvoorbeeld een rat van een half pond. Die heeft een hart dat een of anderhalve gram weegt. Een olifant kan twintigduizend keer zo zwaar zijn, en die heeft dan ook een hart van bijvoorbeeld vijfentwintig kilo. Van al die beesten kennen we de ECG’s. Een ECG meet zoals gezegd een prikkel, een elektrische impuls. Die begint ergens en verplaatst zich. Hij gaat van A naar B. Bij een rat duurt dat bijvoorbeeld 35 milliseconden, en bij een olifant 350 milliseconden, dus tien keer zo lang. Maar de afstand die overbrugt moet worden is bij de olifant veel meer dan tien keer zo groot.”

“En dat terwijl al die harten van hetzelfde materiaal en volgens het zelfde plan gebouwd zijn. Dat is verbazingwekkend. Op dit moment kennen we de getalletjes van alle zoogdieren, behalve die van de walvis. Het probleem is dat je bij een beest van dertig, veertigduizend kilo op het juiste moment op de juiste plek een electrode moet aanbrengen. De vorige keer is dat niet helemaal goed gelukt. Alleen al om het hele spectrum compleet te krijgen wil ik het daarom nog een keer proberen.”

Estafette 

“Maar die gegevens zijn ook belangrijk voor mensen. Ze kunnen ons helpen om ritmestoornissen te begrijpen. Mijn idee is nu dat er sprake is van een soort estafette: het gaat niet om een en dezelfde prikkel die door het hele hart gaat, de prikkel wordt als het ware ‘overgegeven’. Ik denk dat dat gebeurt bij de bindweefselring die tussen de hartboezem en de kamers zit. Dat is een barriere waar de impuls niet overheen komt. Daar vindt dus de overdracht plaats. En het oponthoud bij het doorgeven van het stokje is in kleine hartjes relatief groot. In een walvissenhart moet het dus razendsnel gaan. Hoe snel precies wil ik graag meten.”

“En weet u, walvissen zijn van die aardige, intelligente beesten. Hun onderlinge communicatie is groot, ze vertonen sociaal gedrag en ze beschikken over een fantastisch navigatievermogen. Je kunt ze zo achterna varen. En ze hebben ook zo’n interessante manier van vrijen: altijd in een trio. Dat komt omdat ze zo groot en log zijn. Een mannetje moet het vrouwtje tegenhouden terwijl het andere mannetje met haar paart. Of ze daarna van plaats wisselen is niet bekend.”

“Straks ben ik de eerste moeder die kan zeggen: ja, vlees komt uit de fabriek”

Een helemaal nieuwe hartklep, gekweekt van je eigen cellen. Vlees dat nooit aan een dier heeft vastgezeten. Het lijkt toekomstmuziek, maar het duurt niet lang meer of weefsels die in het laboratorium of de fabriek hun vorm, functie én training hebben gehad, zullen deel uitmaken van het normale leven. Intussen onderzoekt dr. Carlijn Bouten in haar lab ook wat weefsels aankunnen en hoe ze reageren op schade. Waarom doorliggen vaak niet de schuld van de wijkverpleging is.

Als vanzelf valt binnen een minuut de term science fiction, en ook het monster van Frankenstein dringt zich onherroepelijk op. In het laboratorium van dr. Carlijn Bouten (37) zijn ze namelijk al heel ver gevorderd in het maken van reserveonderdelen voor het menselijk lichaam.

Geen namaak, geen kunststof, maar hartkleppen, huid, spieren, kraakbeen gekweekt van echte mensencellen. Tissue engineering, ‘weefselbouw’ heet deze tak van biotechnologie, die op de Technische Universiteit Eindhoven voor het eerst een laboratorium bracht waar met levend materiaal wordt gewerkt.

Het woord vleesfabriek komt pas tegen het eind van het gesprek langs. En dan is het letterlijk bedoeld: Bouten verleent medewerking aan een ook door Economische Zaken gesteund project van zakenman Willem van Eelen met de industrie dat Vitro Meat, ‘reageerbuisvlees’ heet.

Het is een logisch uitvloeisel van haar onderzoek, al heeft ze er heel serieus over na moeten denken. “Ik ontkom niet aan ethische vragen”, stelt ze vast over al haar werk. “Maar vlees waar geen bio-industrie aan te pas komt, zonder hormonen en gekke-koeienziekte, ik zie er meer voordelen dan nadelen in.” En ze lacht: “Ik heb een zoontje van vijf dat net als zo veel kinderen denkt dat alles wat je eet en drinkt uit de fabriek komt. Het is nog maar net begonnen, maar straks ben ik de eerste moeder die kan zeggen: ja, vlees komt uit de fabriek..”

Een malse biefstuk moeten we ons daar overigens niet bij voorstellen. “We kunnen hier heel mooi spieren maken, en ze ook mechanisch trainen, zodat ze dikker worden, maar voor grote dikke stukken heb je ook doorbloeding nodig”, legt Bouten uit. “Het zal dus geen biefstuk worden, wel smeerworst.”

Roots

Het trainen van spieren is een rode draad in de carrière van Bouten, die verheugd is een van de veertig net geïnstalleerde leden te zijn van De Jonge Akademie, waarin de KNAW onderzoekers bij elkaar wil brengen die over de grenzen van vakken willen kijken en hun sporen in het onderzoek al verdiend hebben, maar die nog lang niet aan hun top zijn. Naar de inspiratie uit andere wetenschapsgebieden ziet Bouten uit, want met dat verschijnsel heeft ze een ruime ervaring.

Dat begon al bij haar studie Bewegingswetenschappen, een interdisciplinair terrein, waar functionele anatomie en inspanningsfysiologie haar hoofdvakken waren. Haar “roots” zegt ze zelf, en daar is ze nu weer bij terug.

“Ik wil weten hoe menselijk weefsel zich houdt en zich gedraagt onder mechanische belasting”, vat ze samen. “Welke belasting veroorzaakt onomkeerbare schade, wanneer is er juist sprake van aanpassing, of van herstel?”  Die vragen komen terug bij alle onderzoekslijnen in het lab waarvan Bouten de eerste versie opzette in 1998.

Neem bijvoorbeeld de inmiddels in een ver ontwikkelingsstadium verkerende levende hartkleppen, waarvoor ze enkele jaren geleden een van de grote VICI-subsidies van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) toegekend kreeg. Er bestaan weliswaar al lang kunstkleppen en kleppen van dieren die een slecht functionerende hartklep kunnen vervangen, maar die hebben belangrijke nadelen. “Wat je zoekt, is een prothese die mee kan groeien”, zegt Bouten, “zodat kinderen niet elke keer opnieuw geopereerd hoeven te worden. En je wilt graag een genetische match, om afstoting en verkalking te voorkomen, dus liefst gebruik je cellen van de patiënt zelf. Normale hartkleppen passen zich ook aan veranderende omstandigheden aan: als de bloeddruk omhooggaat bijvoorbeeld, en ze kunnen herstellen als er schade is.”

Ethische ban

Een nieuwe hartklep uit het laboratorium moet dus zo goed mogelijk aan die eigenschappen voldoen. Maar allereerst moet hij vorm krijgen. Daarvoor wordt een mal gebruikt van afbreekbaar materiaal, dat uiteindelijk in het lichaam helemaal zal verdwijnen.

Voor één enkele hartklep zijn intussen enorme aantallen cellen nodig. Bouten geeft met verve een rondleiding door het lab, de ene ijskast na de volgende incubator opentrekkend. Ontelbare flessen met roze vloeistof. “Cellen met groeifactoren, voeding, en kweekmedium, je moet ze trainen”, zegt ze.

Een probleem is dat de cellen vaak genoeg moeten delen. “Een ‘gewone’, volwassen cel deelt maar een beperkt aantal keer, en vaak niet snel genoeg”, heeft Bouten daarvoor al verteld. “We zullen over moeten stappen op multi-potente cellen, anders ben je vier maanden aan het kweken voor één hartklep. Tegen die tijd is de patiënt al lang dood als je pech hebt. Technisch ontkom ik daarom niet aan stamcellen. Omdat ik zelf twee IVF-kinderen heb, gebruik ik liever geen embryonale cellen. Ik heb er geen bezwaar tegen als bron van onderzoek, maar wel als leverancier.”

“Trouwens, cellen uit een embryo zijn nooit de cellen van de patiënt, en je wilt graag lichaamseigen kleppen maken, bijvoorbeeld met behulp van stamcellen uit het bloed. Maar ik vind die ethische ban op embryonale stamcellen dus wel goed.” 

Maar met genoeg cellen, gekweekt op een mal met de goede vorm ben je er nog niet. “Zo’n hartklep gaat meer dan 100.000 keer per dag open en dicht”, vertelt Bouten, “dus wij trainen ze.” Ze laat wat ze “de Ikea-opstelling” noemt zien. Zoals het Zweedse woonwarenhuis bijvoorbeeld zijn kastdeurtjes test door ze ontelbare keren mechanisch te openen en te sluiten, zo beweegt de proefopstelling in het lab de hartklep met een knijppijp in een continu tempo heen en weer. Het ding kan trouwens in zijn geheel een MRI-scanner in.

Bouten: “Alles wat we maken willen we zien. En wel live en levend. Vital imaging heet dat. Het volgen van allerlei processen in de tijd is een van de grote technische uitdagingen, die ervoor moet zorgen dat we precies kunnen zien wat de gevolgen van onze acties zijn, want er is nog weinig bekend over de reacties van een weefsel op belasting. Bij tissue engineering komt sowieso erg veel trial and error kijken. Ook willen we alles in drie dimensies zien en dus gebruiken we confocale microscopie, zodat we optisch plakjes van ons levende weefsel kunnen maken.”

Zwitserse alm

De vorige generatie hartkleppen zit in de proefdierfase, in schapen om precies te zijn. “Die staan op een alm in Zwitserland”, vertelt Bouten vrolijk. Er wordt dus samengewerkt met een Zwitserse groep. De hartkleppen die nu in de dieren zitten,  zijn nog getraind op de manier die het meest voor de hand lijkt te liggen: door ze eindeloos vaak open en dicht te laten gaan, wat ze immers daarna moeten kunnen. Bouten: “Maar nu laten we de klep zachtjes doorbuigen. Dat blijkt de beste manier te zijn om hem sterk te laten worden. Voor het buitenste laagje is het wel goed als je hem open en dicht laat gaan, maar niet voor het hele weefsel.” Trial and error, ze zei het al.

Spiertjes blijken goed te groeien op een soort klittenband en gaan dan ook samentrekken of ‘kloppen’ als je ze elektrisch prikkelt, hartcellen doen dat vaak vanzelf. “Die bloedvaatjes hier houden we continu op 37 graden”, vervolgt Bouten haar toer. “Die moet je steeds mechanisch stimuleren voor de juiste functie en de juiste structuur. We beginnen de wetmatigheden te pakken te krijgen van heel veel weefsels.”

En dat gebeurt niet alleen in zogenaamde bioreactoren –  kweekreactoren waarin weefsels allerlei prikkels krijgen toegediend – of in de proefdieren, er wordt ook veel met rekenmodellen gewerkt. “Ik heb zelf een experimentele achtergrond, maar met numerieke modellering kun je het aantal echte experimenten beperken, en daarmee versnel je het hele proces weer. Je kunt bijvoorbeeld van te voren met behulp van de computer de gevolgen doorrekenen van een aanname over de reactie van een weefsel op een belasting.”

Rooie plekken

Wat weefsel kan hebben, blijft een van de basisvragen. Antwoorden daarop kunnen van grote betekenis zijn voor mensen met doorligwonden, decubitus. Dat is een belangrijk project. “Als postdoc ben ik begonnen daar op celniveau naar te kijken”, vertelt Bouten, en ze schetst een nogal griezelig beeld van de gevaren van decubitus. “Schade ontstaat heel snel. Weefsel wordt geplet tussen je bot en het matras.We hebben daar een diermodel voor, en als je weefsel lokaal belast, kun je dat na twee uur al zien. Denk maar aan als je rooie plekken hebt op je elleboog, omdat je hebt liggen lezen, dat is al een eerste begin van decubitus. Nog omkeerbaar, een kwestie van gaan verliggen.”

“Stadium twee is dat het pijn gaat doen. Wij kijken overigens naar het spierweefsel, niet naar de huid. Dat raakt beschadigd en sterft vervolgens af, wordt necrotisch, als je niets doet. Dat afsterven gaat in veel gevallen van binnen naar buiten; je ziet het aan het huidoppervlak als het kwaad al is geschied. Het is dus niet alleen ‘als je hier drukt, doet het daar pijn’, maar ook ‘gaat het daar dood’. ”

Dat is kennis die in de operatiezaal direct gevolgen zou moeten hebben.  Bouten: “Operatietafels zijn hard. Als je daar uren stil op ligt, en dat gebeurt bij grote operaties, dan levert dat schade op die pas in een later stadium zichtbaar is. Het gebeurt nu vaak dat de wijkverpleging vervolgens de schuld krijgt van iemands doorligplekken, bijvoorbeeld na een heupoperatie, terwijl het tijdens de operatie al mis is gegaan. Zachte operatietafels zouden veel decubitus voorkomen. Daar wordt ook wel over gesproken, maar voordat zoiets echt doordringt…”

Schampere reactie

“Wat wij hier doen is vroege, diepe schade relateren aan markers. Cellen geven signalen af, roepen als het ware ‘help, ik heb het benauwd’ als de schade nog omkeerbaar is. Als we die markers bij patiënten kunnen meten, kunnen we ook de de preventie van decubitus verbeteren. Om diezelfde reden we ook de etiologie van drukwonden. Daar is nog erg weinig over bekend. Vaak wordt er aangenomen dat decubitus het gevolg is van ischemie, verminderde doorbloeding, maar het is eerder een kwestie van vervorming van het weefsel.”

“Er zijn stoffen waaraan je kunt zien dat belasting voor schade heeft gezorgd. Interleukines zijn bijvoorbeeld markers voor huidschade. Creatinekinase zie je omhoog gaan als spierweefsel kapot gaat. Nou blijkt dat een aantal reacties van bijvoorbeeld de huid op chemische stressoren ook ingezet kunnen worden voor het traceren van vroege decubitus. Je kunt er precies dezelfde markers voor gebruiken.”

Het werken op celniveau is duidelijk gesneden koek voor Carlijn Bouten. Toch mooi voor iemand die daar pas als postdoc in Engeland mee begon, en op een zondagochtend iets heel bijzonders zag onder de microscoop: beweging, een soort hapje uit de cel, het leek wel een hondenbot ofzo. De schampere reactie van het labhoofd, die van een doodnormale celdeling niet opkeek, bracht haar tot het voornemen nooit het enthousiasme van een student of collega  zo de kop in te drukken.

En eigenlijk is ze nog altijd onder de indruk van moeder natuur. “Bij de geboorte van mijn kinderen dacht ik: wat zitten we toch eigenlijk te prutsen in het lab. Als je ziet hoeveel moeite de simpelste dingen ons kosten, en als je dan kijkt naar zo’n kind dat in negen maanden helemaal af is.”

 

Heerlijk warm bloed dat je voelt stromen

Zelfbeschadiging roept afkeer en angst op. Marcia Kroes pleit voor acceptatie en begrip. In het nieuwe handboek voor psychische aandoeningen is het nu voor het eerst een aparte stoornis. “Je ziel is niet zichtbaar. Dit wel.”

Witte strepen, in alle maten. Haar armen zitten er van boven tot onder mee vol, en ook haar buik en benen zijn letterlijk getekend. Het is waar Marcia Kroes (1969) zichzelf gesneden heeft. Ze verbergt het niet. Al zó lang niet dat ze soms vergeet waarom mensen naar haar kijken.

Met haar ministekeltjeshaar en gepiercete oren ziet ze er stoer uit. Tegelijk spreekt er zachtheid uit haar blik, haar gebaren, haar woorden. Ze spreekt vloeiend welzijnsjargon, en steekt daar met evenveel gemak de draak mee. Bij de talloze trainingen, lezingen, workshops en cursussen die ze geeft, komt dat allebei van pas.

In haar eigen geschiedenis zitten zo veel vreselijke dingen dat ze een uitputtende opsomming verbiedt. Dat geeft maar een verkeerd idee. Tenslotte leeft ze al een hele tijd een behoorlijk normaal leven, met haar partner Marga, een eigen huis, werk, hobby’s en vrienden. Maar verslaving, verwaarlozing en verkrachting bepaalden grote delen van haar jeugd. Ze leerde ook erover te zwijgen, voor de buitenwacht ging alles altijd goed. De gevolgen: psychoses, depressies, nachtmerries en herbelevingen.

En van jongs af aan zelfbeschadiging. “Dat woord gebruiken we liever dan dat veel te heftige automutilatie of zelfverminking,” zegt ze. ‘We’ dat zijn al die anderen die het ook doen, in het bijzonder degenen die net als Kroes zoeken naar begrip, erkenning, taboedoorbreking.

Want bijna iedereen gruwt en griezelt ervan. Ook de dokter en de verpleging op de eerste hulp en het personeel in psychiatrische instellingen hebben er grote moeite mee. Dat je een mes in jezelf zet. Je brandt, krabt, je haren uittrekt. Welbewust. Het gaat dwars tegen heel veel intuïties in. Dus roept het afkeer op en angst.

Maar Marcia Kroes praat erover alsof het niet meer dan logisch is, een normale menselijke reactie op abnormaal leed. “Snijden breekt de spanning,” zegt ze. “Het geeft even rust in je hoofd. Geen chaos, maar opluchting. Heerlijk warm bloed dat je voelt stromen. Het is werkelijk het enige dat helpt. En ik draag de littekens nu ook aan de buitenkant. Je ziel is niet zichtbaar. Dit wel.”

Dat het eigenlijk zo begrijpelijk is, draagt ze waar en wanneer het maar kan uit. Vaak zijn het hulpverleners die vragen om haar hulp. Als het niet zo’n rare manier van zeggen was zou je Marcia Kroes ‘Mrs. Zelfbeschadiging Nederland’ noemen. In de jaren negentig nam ze het initiatief voor een steungroep voor lotgenotencontact. Zoiets bestond niet. Nu is dat de Landelijke Stichting Zelfbeschadiging, die ook aan voorlichting en onderzoek doet. Voor haar werk kreeg ze in 2010 de jaarlijkse Ab Harrewijnprijs ‘voor initiatieven aan de onderkant’.

Je zou verwachten dat niemand zo enthousiast is als zij over het feit dat zelfbeschadiging voortaan een opzichzelfstaande diagnose kan zijn volgens de DSM — het veelbesproken handboek voor psychische aandoeningen, waarvan net een nieuwe versie is uitgekomen. Dan heet het ‘Niet-suïcidale zelfbeschadigingsstoornis’ (de afkorting is NSSI, Non-Suicidal Self-Injury). Maar Kroes staat niet zomaar te juichen.

“Ik weet dat veel mensen er wel blij mee zijn, maar ik denk: weer een diagnose? Ik heb laatst nog eens goed geteld: ik heb er al negen gehad. Van borderline via bipolaire stoornis en depressie tot weer borderline. Het is bijna een sport onder lotgenoten: diagnoses verzamelen. We lachen er soms om. Maar het helpt mij niet om nu ook nog het etiket ‘zelfbeschadiging’ opgeplakt te krijgen. Dat is een algemener punt: die officiële diagnoses zeggen helemaal niks over mij. Je ziet ook dat mensen het gaan omdraaien: ik snij mezelf wánt ik heb borderline. Maar zo is het niet.”

Hoe is het dan wel? Kroes probeert het uit te leggen: “Je bent nog jong, klein, en anderen gaan over al je grenzen heen. Ik was bijvoorbeeld altijd aan het kijken, kijken, kijken naar mijn vader: hoe is de stemming, gaat hij niet ontploffen? En altijd bang voor de deliriumaanvallen van mijn moeder. Normaal eten heb ik nooit geleerd, want er was geen normaal eten, er werd niet gewoon gekookt. Nog steeds heb ik een obsessie met eten, wissel ik veel te veel en veel te weinig eten af, net als heel veel anderen die zich snijden. We begrijpen dat van elkaar. Je hebt een hekel aan jezelf en aan je lichaam gekregen. En je kan geen kant op met al je gevoelens. Je kunt het niet zeggen. Dus loopt de spanning op. Pas als je jezelf pijn doet, ben je daar even van verlost.”

”En het begint vroeg. Ik weet eigenlijk niet anders dan dat ik dat verlangen had mezelf pijn te doen. Eerst beet ik in m’n hand. Anderen lieten zich uit een boom vallen, of reden met hun fiets tegen de muur. In de puberteit wordt alles heftiger, ook dit. Maar nog nooit heb ik iemand ontmoet die op z’n veertiende zomaar ineens dacht: laat ik eens gaan snijden.”

Nog iets komt steeds terug in haar verhalen, en ook in die van anderen, zoals Sanne Janssen die een paar jaar geleden het boek Groter zal ik zijn, het aangrijpende verhaal van een meisje over haar zelfbeschadiging schreef: snijden is geweldig verslavend. Wie het doet, verlangt er intens naar. Het is als het snakken naar een glas, een shot, een snuif, een hijs. Kroes: “Snijden is hetzelfde als aan de whisky gaan. En als het alleen aan mij lag dan deed ik het aldoor. Het zijn anderen die het zo verschrikkelijk vinden.”

Die reacties van anderen zitten haar hoog. “Als we het maar niet meer doen. In de GGZ is het idee: ‘We leren het ze wel af’. Alle behandelingen worden ook altijd gestopt als we terugvallen in zelfbeschadiging. Ik vond het een grote teleurstelling er niet over te mogen vertellen toen ik was opgenomen – nadat ik me m’n hele jeugd min of meer staande had gehouden, stortte ik in. Voor mij was het logisch, dat snijden, en ook het niet eten. Ik kan het wel uitleggen. Maar dat was de bedoeling niet. Ik moest erover zwijgen.“

”Toen was het ook nog standaard dat je bij binnenkomst meteen een contract tekende dat je het niet meer zou doen. Het gebeurt nu minder, maar ik hoor het soms nog. Bij twee of drie overtredingen moet je weg. De meiden – het zijn meestal meisjes – voelen dat als een straf, en het maakt alleen de druk groter en dus de drang om te snijden erger. “

“Het werd indertijd ook mijn eigen verantwoordelijkheid genoemd. Dus als ik gesneden had, en gehecht moest worden, lieten ze me zelf naar het ziekenhuis gaan. Alleen. Een half uur in de regen op de bus wachten. En in het ziekenhuis laten ze je op de eerste hulp ook vaak extra wachten. Of ze doen ruw, onaardig. Want je hebt het toch zelf gedaan? Nog steeds, hoe flink ik verder ook ben, heb ik echt Marga nodig die meegaat.”

Maar hoe moet het dan? Kroes: “Ik vraag iets anders: gewoon kijken, accepteren. Wat ruimte. Ik droom van toegankelijke, laagdrempelige, liefdevolle zorg. Als je griep hebt, krijg je een kopje thee, en troost, en aandacht. Dat vindt iedereen gewoon. Maar als je zo beschadigd bent dat je alleen soms rust kunt voelen als je jezelf pijn doet, dan wordt het afgedaan als aandachttrekkerij. Ik was indertijd ook stomverbaasd: dat anderen op allerlei manieren macht over mijn lichaam hadden en het schonden was kennelijk oké, maar als ik dat zelf deed dan was ineens iedereen in paniek.”

Zou de erkenning van zelfbeschadiging daar niet juist veel aan kunnen doen? Kroes benadrukt het optimistisch te bekijken, en te hopen dat er meer onderzoek komt, want er is weinig bekend. Maar ze blijft terughoudend: “Betrokkenheid en contact komen niet uit een boek. En ik vrees dat de hulpverlening straks weer gaat komen met iets dat ik niet wil.”

“Ik merk dat ik wantrouwend ben. De aanpak is mij vaak te symptomatisch. Gericht op overlast voor anderen voorkomen. Ze vragen je wel: ‘red je het thuis?’, maar niet: ‘voel je je lekker in je eigen huis?’ Voor de buitenwereld doe ik het geweldig, maar ik voel me helemaal niet geweldig. In mijn binnenste blijft een wond zitten, en die wil nog steeds niet weg.”

“Ook afgelopen jaar werd me weer beloofd dat groepstherapie me van mijn eetproblemen zou afhelpen. En dat EMDR-therapie, waarbij je je ogen heen en weer laat gaan terwijl je terugdenkt aan je trauma’s, me zou verlossen van alle herbelevingen. Het schijnt heel goed te werken, al weet eigenlijk niemand hoe. Alleen bij mij niet. En de eetobsessie verdween ook niet.”

”Voor het eerst in jaren zat ik weer op de eerste hulp, omdat ik me gesneden had. En nou denk ik: misschien moet ik accepteren dat er niet meer is, dat ik zo goed en zo kwaad als het gaat door moet gaan met leven zoals het nu is. Wat in elk geval echt zou helpen is begrip bij hulpverleners. Bijvoorbeeld voor het feit dat snijden een echte functie heeft, voor ons positief voelt. Dus ze moeten het niet alleen maar ontwijken. Ik wil in feite alleen maar een menselijke benadering en verwacht helemaal geen oplossing, maar steun en meedenken zónder onmogelijk waar te maken beloftes. Want ook als die wond blijft, kun je daaromheen een heleboel goede en mooie dingen bouwen.”

Maar wil ze dan niet van dat snijden af? “Jawel. Snijden is niet oké, niet goed voor lichaam en geest. Daar zijn we het allemaal over eens, ook bij de Landelijke Stichting Zelfbeschadiging. Dus ja, ik vind het een probleem dat ik mezelf snijd. Maar het snijden zelf en de wonden zijn niet zo interessant. Erg vind ik dat ik er nog steeds behoefte aan heb. Mezelf dus blijkbaar nog steeds zo weinig waard vind. Dus daar moet het om gaan bij de hulpverlening: mensen zich beter gaan laten voelen over zichzelf. Zodat ze zichzelf de moeite waard vinden om het anders te doen, en ze dat snijden niet meer nodig hebben.”

***

Zelfbeschadiging is vooral een probleem bij pubers 

Cijfers zijn er niet veel. Vast staat dat vooral pubers zichzelf snijden of pijn doen op andere manieren (krabben, branden, haar uittrekken, met het hoofd bonken). Gemiddeld worden per jaar 600 jongeren tot 25 jaar in een ziekenhuis behandeld nadat ze zichzelf met een scherp voorwerp verwond hebben. Maar wie zich snijdt, probeert dat juist verborgen te houden.

In een Rotterdams onderzoek uit 2007/2008 zei een op de tien middelbare scholieren zichzelf wel eens met opzet te hebben beschadigd. Bij zo’n 4 procent van de meisjes en bijna 3 procent van de jongens gebeurde het meer dan een keer. Uit onderzoek onder Australische jongeren bleek het gedrag voor 90 procent te verdwijnen voor hun twintigste. Van degenen die er daarna mee doorgingen was 93 procent vrouw.

Sommigen zien ook in extreem weinig of juist veel eten (anorexia en boulimia nervosa) een vorm van zelfbeschadiging.

Brits onderzoek onder mensen die vanwege zelfbeschadiging op een eerste hulp waren geweest, liet zien dat ze een grote kans hadden vroeger dan gemiddeld te overlijden. Ook aan doodsoorzaken zoals als hart- en vaatziekten. Zelfbeschadiging gaat vaak samen met een slechte lichamelijke gezondheid.

*** 

De definitie van zelfbeschadiging

Tot nu toe wordt zelfbeschadiging gezien als een (mogelijk) kenmerk van een heel stel diagnoses, waaronder borderline, posttraumatische stressstoornis (PTSS) en schizofrenie. Maar in de nieuwe editie van de DSM, het ‘diagnostisch en statistisch handboek van psychische aandoeningen’, kan het ook een op zichzelf staande aandoening zijn. Als iemand aan deze kenmerken voldoet:

A. In het afgelopen jaar heeft de persoon op 5 of meer dagen opzettelijk schade aan zijn of haar lichaam toegebracht. Deze beschadiging heeft naar alle waarschijnlijkheid pijn, bloeden of blauwe plekken veroorzaakt en werd gedaan met de intentie dat het zou leiden tot licht of matig lichamelijk letsel. Verder werd het gedrag niet uitgevoerd omwille van een sociaal-gesanctioneerde reden (zoals het aanbrengen van een tatoeage of piercing). De persoon had geen suïcidale intentie toen hij/zij het gedrag stelde en de zelfbeschadiging was niet gering, zoals het pulken aan een wond of nagelbijten.

B. De zelfbeschadiging gaat samen met 2 van de volgende verschijnselen:

  • Negatieve emoties of gedachten (angst, woede, negatieve gedachten over zichzelf) die onmiddellijk voorafgaand aan het gedrag optreden.
  • Voorafgaand aan het gedrag, was de persoon gepreoccupeerd met het uitvoeren van het gedrag en had hij/zij moeite om eraan te weerstaan. Deze periode kan kort zijn, maar kan ook meerdere uren in beslag nemen.
  • De persoon ervaart vaak de aandrang om het gedrag te stellen, ook al voert hij/zij het niet bij iedere aandrang uit.

 

C. Zelfbeschadiging, en de gevolgen ervan, leiden tot psychisch onwelbevinden of problemen op verschillende levensgebieden (werk, school, relaties).

D. De zelfbeschadiging treedt niet op tijdens een psychose, delirium of intoxicatie (drugs, alcohol). Het gedrag kan niet toegeschreven worden aan een andere stoornis.

“Gist in je brood is nodig, schimmel erop is vies”

Je kunt er ziek van worden, maar juist ook beter. We eten en drinken ze, en er zijn er waar we automatisch van walgen. Het rijk van de schimmels en de gisten is veelzijdig, veelvormig en nog grotendeels onontgonnen. In het net verhuisde Centraal Bureau voor Schimmelcultures wordt niet alleen een grote collectie in stand gehouden, maar ook uitgezocht wat een schimmel schadelijk maakt en wat juist niet.

“Nee”, grinnikt dr. Teun Boekhout, “op feestjes klinkt het niet zo goed. Wat doe je? Ik onderzoek schimmels en gist.” Maar het aardige is dat hij daarna onmiddellijk om zich heen kan wijzen. Het nut van zijn onderzoeksterrein ligt altijd wel voor het opscheppen, en inschenken. Bier, wijn, brood, kaas, champignons, elk rechtgeaard feest biedt hapjes en drankjes die niet zouden bestaan zonder de bijdragen uit het grote rijk van de fungi.

Zo luidt de minder onaantrekkelijke, Latijnse naam voor schimmels en gisten. Wie ze onderzoekt heet ook wel mycoloog. De bumperstickerrage van een aantal jaren geleden is ook aan deze beroepsgroep niet voorbijgegaan. Mycologists have more fungi, luidt de tekst op zo’n sticker die nog ergens op een kast geplakt zit in een van de werkkamers van het Centraal Bureau voor Schimmelcultures waar Boekhout (46) werkt. Als ze ergens veel fungi hebben is het inderdaad daar. Het bewaren en verkopen van zo’n 40.000 verschillende levende schimmels en gisten is een van de taken van het Akademie-instituut dat al in 1904 is opgericht. Onderzoekers uit de wetenschap en de industrie zijn de afnemers.

Doordringen

Maar de ‘fun’ van fungi zit hem voor Boekhout  niet direct in het verzamelen, al begon de moleculair bioloog zijn carrière in het Rijksherbarium in Leiden, waar hij meewerkte aan de dikke Paddenstoelenflora van Nederland. Ook later zocht en verzamelde hij paddestoelen, in Colombia in de bergen, iets wat deel uitmaakte van onderzoek naar het ecosysteem daar. En oké, bij Castricum waar hij een caravan heeft staan, wil hij nog wel eens wat morieljes plukken. Maar verder doordringen in wat ook wel het Vijfde Rijk genoemd wordt, omschrijft misschien toch het beste waar hij zich dagelijks mee bezighoudt.

Een stapel loodzware boeken met titels als The Yeasts  heeft hij klaargelegd voor het gesprek. Het zijn standaardwerken, waarin vele soorten van de organismen beschreven worden die geen dieren zijn, geen planten, geen bacteriën en geen virussen. De plaatjes zijn vaak een lust voor het oog: fungi hebben de schitterendste vormen. Maar ondertussen is er nog heel veel onbekend over schimmels en gisten.

Vies

Vast staat dat je zoiets als ‘goeien’ en ‘kwaaien’ hebt. “Het is wat ambivalent”, drukt Boekhout het uit, “gist in je brood is nodig, schimmel erop is vies.” Het is grappig te zien dat hij dat laatste zelf ook nog altijd echt vindt. Later komt hij nog een keer terug op hoe beschimmeld brood ruikt, en hoe dat tegenstaat. Er bestaan dus ziekmakende schimmels, en daar zijn onze neuzen op geconditioneerd, maar ook erg belangrijke betermakende, zoals penicilline en andere antibiotica. “Dan heb je ook nog de vleesvervangers, zoals tofu, tempeh, en quorn, en de eetbare paddestoelen”, gaat hij verder.  “Er is een enorme variatie aan vormen en toepassingen.”

En er zijn zo veel fungi. Misschien wel anderhalf miljoen soorten. “Dat is een schatting”, zegt Boekhout, “in ieder geval is zeker dat we maar een fractie kennen. Je hebt megasoorten en kleinere soorten, en allemaal hebben ze hun eigen ecologische niche, hun eigen voorkeuren.” Nog niet zo lang geleden bleek het grootste levende organisme ter wereld een honingzwam te zijn. “Die strekte zich eindeloos uit onder de grond. Dat was toch een leuk bericht.”

Afbreken

In het grote ecosysteem vervullen fungi een cruciale rol. Bomen zijn afhankelijk van paddestoelen. Boekhout: “Ze vormen grote netwerken van draadjes die voedingsstoffen leveren. De suikers die een boom maakt met fotosynthese gaan naar de schimmels onder de grond. Zo komen ze van de ene boom naar de andere.” En ze ruimen de rotzooi op. “Huiszwam in je huis is een ramp”, zegt Boekhout, “want je krijgt het nauwelijks weg. Maar ze doen natuurlijk binnen hetzelfde als buiten: materiaal afbreken, dor en dood hout wegwerken. Ook in het tropisch regenwoud is de interactie tussen arme bodems, verterende bladeren en hout, en bacteriën en andere kleine beestjes heel belangrijk. In een samenwerkingsverband tussen Colombia en Amsterdam wordt daar onderzoek naar gedaan.”

Met Colombia zijn er banden, maar ook dichter bij huis werkt het CBS samen. Sinds kort zelfs heel dichtbij. In november trok het instituut in het vroegere pand van het Hubrechtlaboratorium of NIOB (Nederlands Instituut voor Ontwikkelingsbiologie), dat zelf naar een nu aangrenzend nieuw gebouw verhuisde aan de Utrechtse Uppsalalaan. Dat betekende het einde van twee afzonderlijke CBS-vestigingen. De ooit in grote ouderwetse villa’s begonnen en later uitgebreide afdelingen in Baarn en in Delft waren allang veel te klein.

Trilzwammen

Van oorsprong richtte ‘Delft’, de vestiging waar Boekhout vandaan komt, zich vooral op de gisten, ‘Baarn’ op de schimmels. Waarin verschillen die twee nu eigenlijk? Dat blijkt niet altijd precies aan te geven. Boekhout: “Het basisidee is dat gisten eencellige schimmels zijn. Meestal gaat dat ook op, maar de grens is niet altijd precies aan te geven. De Candida albicans, die infecties van de huid en de slijmvliezen kan veroorzaken, is bijvoorbeeld dimorf, tweevormig: ze kunnen ook draden vormen, en dat is een kenmerk van schimmels. In dat dimorfe zit hem overigens vaak het ziekteverwekkende van fungi. En als je trilzwammen buiten verzamelt dan planten ze zich daar meiotisch, dus seksueel voort. Maar binnen worden de sporen gist. In de natuur kunnen gisten a-seksueel zijn, maar doe je het met zo’n gistsoort na in een laboratorium dan kan er ook een seksuele variant met draadvorming ontstaan.”

Soorten zijn vaak erg verwant, waarbij dan de ene variant ziekteverwekkend (pathogeen in jargon) is, maar de andere niet. Over de soorten is door de nieuwe DNA-technieken de afgelopen tijd veel ontdekt. Samenwerking met het NIOB, dat immers veel genetisch onderzoek doet, ligt nu dan ook voor de hand. De vroegere taxonomen hebben het met hun indelingen van de soorten vaak wel goed gezien — hun intuïtieve veronderstellingen waren zo gek niet — maar er zijn ook verrassingen. Boekhout, enthousiast: “We hebben nu tien jaar die DNA-sequentietechnieken, en één soort blijkt er dan wel tien te zijn soms. Het heeft werkelijk tot vernieuwde inzichten geleid, en dat zal het nog een hele tijd blijven doen.”

Waar men vroeger dacht dat er zoiets was als ‘de brandschimmels’, blijken de zwarte vlekjes die je op heel uiteenlopende planten kunt aantreffen genetisch gezien mijlenver uit elkaar te liggen, ook al ziet het er onder de microscoop allemaal hetzelfde uit. Het is zelfs duidelijk geworden dat niet alle gisten afstammen van één gemeenschappelijke voorvader. In de loop van de evolutie is gist dus verschillende keren, onafhankelijk van elkaar ontstaan.

Er zijn inmiddels zo’n 2300 gistsoorten beschreven, maar daarvan zijn er maar ongeveer zeven honderd erkend als soort. In de tropen is er nog nauwelijks iets verzameld en geïnventariseerd. Met andere woorden: het terrein begint eigenlijk net ontgonnen te worden.  En dat terwijl Antonie van Leeuwenhoek toch al in 1684 in een brief aan de Royal Society in Londen wees op ‘animalcula’ (beestjes) die hij had aangetroffen in gefermenteerde mout.  Hij moet de eerste geweest zijn die gist zag.

Baby’s

Maatschappelijk nut heeft dat soortenonderzoek ook beslist. Een van de fungi waar Boekhout zich in zijn eigen onderzoek mee bezighoudt heet Malassezia, dat onder meer betrokken is bij de vorming van roos op het hoofd. “Dat blijkt een vetbehoeftige te zijn”, legt hij uit. “Het Institut Pasteur in Parijs vond uit dat er zeven verschillende soorten zijn. Welke roos veroorzaakt wil de industrie natuurlijk graag weten. Je ziet trouwens een wereldwijde stijging van de interesse in Malassezia, want het komt ook veel voor in ziekenhuizen. Het kan ziekenhuisinfecties veroorzaken. Te vroeg geboren baby’s zijn er vaak gevoelig voor. Die krijgen vet toegediend, waar de Malassezia van houdt. Dan kunnen ze sepsis krijgen, levensgevaarlijk.”

Boekhout onderzoekt ook andere ziekteverwekkende schimmels. Exact uitvinden waarin de verschillen met niet-ziekmakende varianten zitten is een belangrijk aspect van zijn werk.

De cryptococcus is nog een akelige gist, die zelfs in mensenhersens kan gaan zitten en dan hersenvliesontsteking veroorzaken. “In Afrika is dat echt een megaprobleem”, vertelt Boekhout. “Wij onderzoeken waar en hoe de cryptococcus voorkomt. Hij zit bijvoorbeeld ook in duivenmest. In Brazilië,  in São Paulo, vind je hem in de bomen.”  Soorten uit elkaar rafelen, en de kennis die dat oplevert gebruiken om ziektes te voorkomen of genezen, dat is het doel.

Maar ook in de ecologische sfeer zijn er praktische toepassingen te over met fungi. Geen wonder dat het CBS ook samenwerkt met het Nederlands Instituut voor Oecologisch Onderzoek, dat Boekhout in de wandeling “Heteren” noemt. In de landbouw kun je weer gebruik maken van biologische bestrijding van schimmels met behulp van parasieten. Voor het overige is er nog erg veel duister. Boekhout geeft nog een voorbeeld: “Met behulp van de elektronenmicroscoop zien we ook heel opvallende dingen. Bij de dwarswanden in de schimmeldraden zitten speciale celorganellen: de porenkap. Wat daar de functie van is? We hebben geen idee.”

Maar naast alle hightech spelen amateurs op het terrein van de fungi ook nog steeds een belangrijke rol. “Die hebben veldboekjes”, zegt Boekhout, “en zijn goed gedocumenteerd. Die boekjes zijn gebruikt om de veranderingen in de Nederlandse Paddestoelenflora vast te stellen. Op basis daarvan wordt vaak het beleid in de natuurbescherming gebaseerd. Ze vinden ook van alles. Mij zou het niet verbazen als op een dag het seksuele stadium van de cryptococcus binnengebracht werd door een amateur.”

We maken nog een toertje door het vers gerenoveerde gebouw, waar ongeveer zestig mensen werken. Laboratoria met buisjes, kantoren met beeldschermen. De ruimte waar schimmels bewaard worden in vloeibare stikstof (min 196 graden Celsius) en in vriezers (op min 129 en min 80 graden) doet denken aan een grote instituutskeuken. Enorme metalen ketels die herrie maken. Elke schimmel heeft zo zijn eigen gebruiksaanwijzing. De collectie op peil houden is een fikse organisatie. Vaak moet er overgeënt worden. Boekhouts Malassezia’s bijvoorbeeld eens in de vier weken.

Romantiek

Wat verderop zijn er klassieke uitstalkasten met eindeloze rijen reageerbuisjes, allemaal met weer een andere soort uit de collectie. Het materiaal waarop schimmels het best gedijen verschilt ook. Meikers is vaak geschikt, net als aardappelextract. Er staan grote flessen vol van dat spul dat je volgens Boekhout het beste zelf kunt maken. Ergens anders staan kleine plantenpotjes met inktzwammetjes. “Je zou ze zo kunnen verkopen om in de vensterbank te zetten”, lacht Boekhout. In deze omgeving is nog iets op te snuiven van de begintijd van het CBS, en de jaren twintig, toen een collectie gisten nog kon worden uitgeruild voor wat erlenmeyers — van die glazen kolven die toen nog maar net waren uitgevonden. 

Voor die romantiek is ook Boekhout niet ongevoelig, maar dat de toekomst er anders uitziet leidt geen twijfel. Vlak daarvoor nog had hij met trots de website van het CBS laten zien. Elke dag wordt er een update gemaakt, omdat er weer zo veel gensequenties bijgekomen zijn. Voer voor onderzoekers van allerlei slag. Tienduizend bezoekers per week trekt de site inmiddels. En die dikke standaardwerken — op de nieuwe versie van The Yeasts zal Boekhouts naam als een van de samenstellers vermeld staan — verdwijnen binnenkort, want dan worden ze vervangen door cd-roms, of door databases op internet.

Eenmaal weer buiten lijkt het herfst, ook al is het lente. Duister en regen. Echt paddestoelenweer. Het is allemaal nog wat kaal, maar het pad naar de ingang die het instituut deelt met het Hubrechtlaboratorium voor ontwikkelingsbiologie is zo te zien net af. Binnenkort zal het grote bord ‘Centraal Bureau voor Schimmelcultures’ dat nu toch tegen de muur leunt wel een vaste plek krijgen.

“De ogen zijn een onderdeel van de hersenen, we passen ons aan als er iets mis is”

“De enige full time ogendokter in de tent ben ik”, zegt dr. A.J. Otto (62), algemeen directeur van het Interuniversitair Oogheelkundig Instituut, het IOI.

Als om dat te demonstreren ontvangt hij in witte doktersjas, en het eerste dat in zijn kamertje in het Academisch Medisch Centrum in het oog springt, is zo’n letterkaart met steeds kleiner wordende lettertjes waarmee je je zicht kunt testen. Alleen valt er niets anders op te lezen dan ‘IOI’ en ‘OTTO’.

Het IOI bevindt zich in wat eens een parkeerplaats had moeten worden. Daar bleken toen technische bezwaren tegen te zijn, en nu is de kamer van Otto zo ongeveer de enige in het AMC waar de ramen open kunnen. De rest van het instituut is voor een willekeurige bezoeker een doolhof van gangen waarachter zich kantoortjes, werkplaatsen, laboratoria en andere werkruimtes bevinden. Volgens Otto werken er in totaal 102 mensen en zijn er 48 formatieplaatsen. “Allemaal specialisten, van immunologen tot fysici en biologen”, vertelt hij.

Het instituut bestaat sinds 1972, in het begin was het gehuisvest in het Wilhelmina Gasthuis. “Het idee erachter was heel logisch”, vindt Otto. “De minister zei: elk academisch ziekenhuis heeft een groot aantal opdrachten: naast de patiëntenzorg ook nog onderwijs, specialisten opleiden en onderzoek. De middelen zijn beperkt, en dan vormen de onderzoeksfaciliteiten altijd de sluitpost. Zowel financieel als in de tijd. Kijk, de poli’s zitten vol, die gaan toch voor. Voor het klinisch gebonden én voor het fundamenteel onderzoek heb je apparatuur en specialisten nodig. Daarom ontstond het plan die te concentreren. Er kwamen extra fondsen van het ministerie om interuniversitair fundamenteel onderzoek te doen.” 

Nóg accuter

“Uiteindelijk is dat alleen met de cardiologen en met oogheelkunde van de grond gekomen. We doen basic research naar het zien en het oog ten behoeve van de oogheelkundige universiteitsklinieken. En we breiden nog steeds uit. Alle Nederlandse universiteiten doen mee, alleen die van Nijmegen officieel nog niet. Dit jaar hopen we ook met de zeven Belgische universiteiten te gaan samenwerken. Er is nu al regelmatig contact. Met die participatie hopen we nieuwe wetenschappelijk personeel-plaatsen te creëren, ook al wordt ons ruimteprobleem dan nóg acuter.”

Er zijn ook andere contacten met het buitenland. Otto vertelt van een in Amsterdam opgeleide Arabier die nu onderzoek doet in Egypte en vanuit het IOI begeleid wordt. Verder zijn er projecten in Thailand (onderzoek naar eventueel Vitamine A-gebrek bij kinderen) en Sierra Leone waar gekeken wordt naar de resultaten van een therapie tegen rivierblindheid en naar immunologische factoren. 

Albino’s 

Het onderzoek in Amsterdam wordt voor een groot deel gestuurd door vragen vanuit de kliniek. “Dat is de kleuring van je werk”, zegt Otto nuchter. “Maar het blijft fundamenteel onderzoek. Bijvoorbeeld naar de vraag hoe het netvlies en de hersenen op kleur en beweging en dergelijke coderen, op welke manier de zenuwbanen naar de hersenschors lopen, en hoe de cellen daar geschakeld zijn. “

“Bij albino’s is er iets verkeerd met die banen, en daarover komt dan de vraag uit de kliniek. Daarnaast doen we ook veel onderzoek naar inwendige oogontstekingen, uveitis. Dat is geen gewone infectie, maar een aangeboren eigenschap. Die proberen we te analyseren en te overrulen met therapieën.”

“Onze oftalmologische morfologen houden zich ook met basisvragen bezig. Die willen weten hoe het anatomisch zit, bijvoorbeeld welke zenuwcellen waarmee verbonden zijn. Dat gaat dan met behulp van ‘tracertechnieken’, speciale kleurmethoden van weefselcoupes en de electronenmicroscoop, waarmee je ook naar de verbindingen tussen de zenuwcellen, de synapsen kunt kijken. “

“En dan is er de lens, een stukje glashelder weefsel in je oog dat zeventig, tachtig jaar helder blijft. Wat voor vezels zijn dat, hoe veroudert de ooglens, wat verandert er? Er zijn zoveel vragen, en we hebben hier ook de mensen en de apparatuur om antwoorden te vinden. Ik geloof dat er drie microscopen van twee ton staan. Dan zegt bijvoorbeeld iemand ‘gut, ik heb zo’n raar kristal gevonden in de lens van dat kindje, kunnen jullie daar eens naar kijken?’. In het biochemisch laboratorium onderzoeken ze bijvoorbeeld de samenstelling van tranen. Ondermeer wat de consequenties van medicijngebruik of vitaminegebrek daarvoor zijn.”

De afdeling oftalmogenetica van het IOI heeft ook de beschikking over een databestand met erfelijke gegevens. Otto: “Op het gebied van de oftalmogenetica zetten we steeds kleine stapjes. Indertijd is er op verzoek van oogartsen begonnen met het kijken naar erfelijke familiare oogaandoeningen. Gewoon nog volgens de oude Mendel-wetten. Komen er bijvoorbeeld kwaadaardige oogtumoren in de familie voor? Hoe erft het over? Is dat een geslachtsgebonden afwijking of niet? Dat soort vragen. Nu hebben we een bestand met eigenlijk alle families in Nederland waar iets speelt. In de rest van de wereld is men daar jaloers op. Inmiddels is het vaak één klein stukje eiwit dat je van alles kan zeggen: het is een DNA-laboratorium geworden.”

Maatschappelijk blind

Te zien aan de borden met foto’s die overal in het IOI hangen kan er met je ogen heel wat mis gaan. Otto vertelt over retinitis pigmentosa: “Als je dat hebt gaat je netvlies in de loop van je leven te gronde. Er is dan iets verkeerd met de stofwisseling van het netvlies. Het gaat vaak om jonge mensen die moeilijk in het donker kunnen zien, hun gezichtsveld raakt steeds beperkter, de koker wordt steeds smaller, maar daarbinnen zien ze wel scherp.”

“Het is soms voor anderen moeilijk te begrijpen dat die mensen op een gegeven moment maatschappelijk blind worden, maar wel de hele avond tv kunnen kijken. Wat ze dan doen is meer met hun ogen en hun hoofd gaan bewegen. De ogen zijn een onderdeel van de hersenen, we passen ons aan als er iets mis is. Adaptatie hoort bij zien.”

“Maar de hersenen redden wel altijd eerst zichzelf: wanneer er iets gebeurt, als je flauwvalt, of in shock raakt, of wat dan ook, dan zorgen de hersenvaten eerst dat ze zelf zuurstof krijgen. “

“Het oog is als het ware een uitstulping van de hersenen, en het netvlies wordt dan ook gevoed door de hersenvaten. De overige oogvaten worden niet zo in de watten gelegd en met egards behandeld als de hersenvaten. De vaatvliesvaten voeden de gele vlek, de macula lutea, het deel van het oog dat zorgt dat je scherp kunt zien. Dat bevat uitsluitend de bekende kegeltjes.”

“Wanneer die vaatvliesvaten de gele vlek niet goed voeden, verlies je het vermogen scherp te zien, maar je kunt dan bijvoorbeeld wel nog uitstekend fietsen, omdat je genoeg overzicht over de omgeving hebt. Het gaat dan om ‘slijtage’ van de bloedvaten, en hersenweefsel speelt bij slechtgevoede delen op safe: het maakt littekenweefsel. Helende littekens kunnen geen kwaad, het stofwisselt niet, maar functioneert ook niet. Wij proberen er achter te komen welke membranen in de gele vlek er precies aangaan, en soms sturen we met een laserbehandeling het littekens maken bij. We proberen de mensen maatschappelijk valide te houden.”

Het IOI heeft ook een hoornvliesbank in huis. Die is eigenlijk voortgekomen uit het onderzoek. Otto: “Hoornvliezen zijn ander materiaal dan bijvoorbeeld harten en nieren. Die zijn doorbloed, maar hoornvliezen zijn een niet-gevasculariseerd gebied.”

“Ze transplanteren had altijd al een goede kans van slagen, maar er was een tijdsprobleem. Wanneer een specialist bijvoorbeeld eerst nog naar de familie van een donor moet, en pas de volgende dag kan opereren, dan kost dat tijd. Net als het onderzoeken of de donor geen aids had, en of de eigenschappen van zijn bloed genoeg overeenkomen met die van de ontvanger. Operatiekamers zijn ook niet meer zomaar op afroep beschikbaar. Om de benodigde overbruggingstijd te krijgen is er een nieuwe preserveringsmethode ontwikkeld.”

Iedere huisvrouw

“Vroeger deden we met hoornvliezen wat ze ook met harten en nieren doen: de stofwisseling op een laag pitje zetten en de boel op ongeveer vijf graden houden. Maar dan sterven er ieder uur kwetsbare celletjes, en dat verkleint de helderheidskans.”

“Inmiddels is duidelijk geworden dat de overlevingskansen voor een hoornvlies het beste zijn wanneer je ze bewaart in hetzelfde soort water als er in je oog zit, en niet koud, maar op 32 graden. Dan heb je organisatorisch langer de tijd.”

“Enfin, het ontdekken van dat procédé heeft uiteindelijk een hoornvliesbank opgeleverd. De preservering gebeurt hier: het oog komt binnen, het hoornvlies wordt eraf gehaald, en dan wordt er bijvoorbeeld gekeken hoe vitaal het is. In Denemarken werkt men nu helemaal zo, dus het wordt elders overgenomen. En Eurotransplant betaalt het bij ons aangestelde personeel voor dat werk. Overigens zijn hoornvliestransplantaties bij mensen heel gemakkelijk te doen, dat kun je iedere huisvrouw leren. Bij ratjes is het bijvoorbeellveel lastiger.”

“We doen ook onderzoek aan de samenstellende dlen van de oogkas. Bij ons is dat echt een apart orgaan: ook als je je ogen dicht hebt bijvoorbeeld weet je waar ze zitten, naar welke kant ze ‘kijken’. Voor dat soort zaken zijn uitgebreide zenuwschakelingen nodig die we bekijken.”

“Apen zijn de enige dieren met ogen die op de onze lijken, ook met net zulke oogkassen. Daarom werken we hier ook met gedragsgetrainde apen. Die laten we naar een televisiescherm kijken, waar bijvoorbeeld beweging of verschil in lichtintensiteit waargenomen kan worden. Ondertussen meten we de stroompjes elektriciteit, die we afnemen van het hoofd met elektroden. Zo krijgen we een beeld van waar de potentialen naartoe gaan.”  

Een rondgang door het instituut voert onder andere langs hokken met ratten en konijnen. In een ander kamertje zit een onderzoeker met een dode of bewusteloze rat voor zich op het snijtafeltje. “We zijn heel voorzichtig met proefdieren”, benadrukt Otto. “We zullen bij een konijn bijvoorbeeld nooit in alletwee de ogen iets inspuiten ofzo. We maken ze niet blind.” Ook voor de apen schijnt goed gezorgd te worden. Zo goed dat “deze trouwste onderzoeksmedewerkers” (Otto) slechts door twee mensen bezocht mogen worden, en zeker niet door de verslaggeefster of de fotograaf.

“Chemotherapie kun je dan veel preciezer toedienen”

Minuscuul kleine luchtbelletjes horen binnenkort tot de medische praktijk van alledag, volgens dr.ir. Nico de Jong, die technieken ontwikkelt voor het verbeteren van de echografie. “Belletjes zijn echt een heel leuk medium,” zegt hij. In combinatie met ultrageluid kunnen ze dienen als ongevaarlijke contrastvloeistof, maar ook als heel precieze medicijnenleverancier. Over bruisende harten.

“Je kent zo’n echo wel van zwangere vrouwen,” zegt dr.ir. Nico de Jong (42) wijzend op het zwart-wit beeldschermpje dat hij al had klaargezet, en waarop nu bewegende beelden-met-veel-sneeuw zijn te zien.

Het is inderdaad de eerste associatie die bovenkomt: ‘een echo’ is tegenwoordig voor de meeste mensen een afbeelding van een baby in wording, de eerste ‘foto’ van de kleine.

Maar we bevinden ons in het Thorax Centrum van het Dijkzigt Ziekenhuis in Rotterdam, waar medische apparatuur en technieken voor de borstkas ontwikkeld worden, en de bewegingen op de monitor zijn niet van een kind in een baarmoeder, maar van een kloppend hart. Een bruisend hart zelfs.

Dat bruisen heeft alles te maken met De Jongs onderzoeksterrein, waar hij met groot enthousiasme over praat: minuscuul kleine luchtbelletjes en hun almaar groeiende toepassingsmogelijkheden voor de medische wetenschap. Bijvoorbeeld bij de echografie.

De ingespoten belletjes werken daar als een contrastvloeistof: je kunt er de route die het bloed aflegt mee volgen, en zo zien of het hart of een ander orgaan naar behoren functioneert.

Ze zijn dus nuttig voor het stellen van diagnoses. Maar belletjes kunnen ook een transportmiddel zijn voor medicijnen, die dan heel precies op hun plek van bestemming (zeg: een kwaadaardige tumor) afgeleverd kunnen worden. Dat is althans de theorie, in de praktijk zijn er nog wel een paar problemen op te lossen.

Vuursteentjes

De Jong legt eerst het principe van echografie uit: “Het gaat om het terugkaatsen van geluid, zoals het woord natuurlijk al zegt. Geen gewoon geluid, maar ultrageluid, dat wij met onze oren niet kunnen horen.”

“Wat je ervoor nodig hebt is een piëzo-element, het materiaal van vuursteentjes in een aansteker, waarmee je, door er druk op uit te oefenen, een spanninkje kunt genereren.”

“Bij medisch ultrageluid gaat het om frequenties van zo’n drie Megahertz, dat wil zeggen: drie miljoen trillingen per seconde, veel te hoog voor ons gehoor, want het menselijk bereik ligt tussen de 15 trillingen en de 20.000 trillingen per seconde. Ultrageluid plant zich extra goed voort in waterachtige substanties. Nou bestaan wij voor iets als 90 procent uit water, dus we geleiden uitstekend.”

“Met een speciaal apparaatje op de borst kun je ultrageluid produceren. Dat zendt het geluid uit, en vangt vervolgens op wat er terugkomt: de echo. Als het geluid door een homogeen medium gaat, dan zie je niets, is er geen weerkaatsing. Maar bijvoorbeeld botten, spieren en bloed geven wél reflectie.”

Dat wil zeggen: bloed is relatief homogeen, en weerkaatst dus niet zo goed. Alleen de bloedplaatjes ‘scatteren’ heet het in jargon, en daar kunnen minieme luchtbelletjes uitkomst bieden. De Jong: “In de cardiologie wordt al zo’n 20 of 25 jaar gebruik gemaakt van belletjes bij wijze van contrastvloeistof (dat is het natuurlijk niet, maar dat woord is zo ingeburgerd), in combinatie met echografie. Dan gaat het erom vast te stellen of er misschien een gat zit tussen de linker- en de rechterventrikel in het hart. De bedoeling is dat het bloed eerst via de longen gaat. Als dat niet zo is dan heb je een defect.”

“Hoe doen cardiologen dat nou? Ze spuiten fysiologisch zout in, dat ze eerst even geschud hebben, zodat er belletjes ontstaan zijn. Als alles in orde is, dan stroomt het bloed met die ingespoten belletjes eerst door de longen. Grotere belletjes worden daar afgevangen, en dan zie je ze niet meer op de echo van de linkerventrikel van het hart. Zie je ze wel, dan weet je dat het fout zit.”

“Dat is natuurlijk maar een heel beperkte toepassing. Wat je zou willen weten, is hoe het zit met de echte bloedvoorziening van het hart, dus van de hartspier, maar ook van andere organen, zoals de lever, de nieren.”

“Eigenlijk is het nogal lastig dat ontwikkelingen vaak in de cardiologie beginnen. Daar is namelijk relatief veel geld beschikbaar, vaak vanuit de industrie. Maar een hart beweegt zo, terwijl een lever lekker stil ligt, net als de nieren.”

“Maar goed, mede door de farmaceutische industrie is het onderzoek naar luchtbelletjes de laatste drie, vier jaar in een stroomversnelling geraakt. De stabiliteit is een probleem met dit type contrastmiddel: belletjes lossen op. Dat moet je zien te voorkomen, en dat probeert men door er een wandje omheen te maken. Dat moet stabiel zijn, maar wel biologisch afbreekbaar natuurlijk.”

Berlijns water

En dat klinkt eenvoudiger dan het is. Op tafel staat een klein flesje. “Kijk,” zegt De Jong, “dat is van de firma Schering in Berlijn. Daar zijn ze in 1980 al met dit onderzoek begonnen, en pas sinds een paar maanden is er een middel op de markt. Het was heel moeilijk iets te ontwikkelen.”

“Dit werkt met een suikerlaagje, dus in feite heb ik hier een flesje suiker met Berlijns water. Dat kost dan f 180,-. Het wordt nog niet veel gebruikt, maar het is het enige dat er op de Nederlandse markt te krijgen is momenteel.”

Maar dat kan niet echt lang meer duren. De belletjes hebben de toekomst. De Jong vertelt dat er tussen 1990 en nu zo’n vijftien à twintig firma’s over de hele wereld gekomen zijn die zich bezighouden met de ontwikkeling van contrastbelletjes.

Eéntje is het Noorse farmaceutisch bedrijf  Nycomed, dat De Jongs onderzoek is gaan financieren na afloop van diens tijdelijke aanstelling bij het ICIN (Interuniversitair Cardiologisch Instituut Nederland), een samenwerkingsverband van cardiologieafdelingen uit het hele land, dat sinds 1993 onder de KNAW valt. De Jong, die natuurkunde gestudeerd heeft aan de Technische Hogeschool in Delft, werkt al sinds 1980 aan de verbetering van echocardiografie-apparatuur en -technieken. En altijd in samenwerking met clinici. “Het komt niet zo heel veel voor, dat artsen meedenken,” zegt hij.

Maagdelijk

In 1993 promoveerde De Jong op een proefschrift over de ‘akoestische eigenschappen van ultrageluids contrastvloeistoffen’, zoals de titel in vertaling luidt. Een van zijn stellingen: ‘Het verkopen van lucht, mits speciaal verpakt, kan lucratief worden.’ 

“Het gebied was nog heel maagdelijk toen ik begon,” vertelt hij, “er was nauwelijks literatuur over. Ik had me ook nooit voorgenomen om te promoveren, maar nu gebruiken PhD-studenten in Amerika mijn boekje als basis. Je wordt automatisch bekend.”

Vandaar ook dat De Jong een van de organisatoren was van een relatief klein, maar internationaal congres over ultrageluids-contrastmiddelen dat eind januari in Rotterdam gehouden is, en waar “een mix van technici en clinici” bij elkaar kwamen.

Het verbeteren van de reflectiviteit van contrastbelletjes is momenteel het grootste probleem. De Jong: “Die is nog niet goed genoeg. Het volgen van het bloed in de hartspier of de organen lukt nog niet. Maar als je de scattering van het bloedsignaal kunt versterken, dan zijn de mogelijkheden om diagnoses te stellen heel groot.”

“Dat kun je dan bijvoorbeeld ook in de radiologie en de neurologie gebruiken. Neem bijvoorbeeld een hersenbloeding. Voor de behandeling is het heel belangrijk te weten of een bloedvat gesprongen is, of verstopt. Dat moet je snel kunnen zien, en dat zou met belletjes en ultrageluid volgens mij binnen een paar jaar mogelijk moeten zijn.”

Ballonnen

“Belletjes zijn echt een heel leuk medium om te bestuderen,” gaat hij verder, “en de combinatie met ultrageluid is ideaal.” Dat komt onder meer doordat je de frequentie van dat ultrageluid kunt variëren. Afhankelijk daarvan verandert het signaal dat terugkomt.

De Jong: “Bij de juiste frequentie gaan de belletjes resoneren. Je kunt je die belletjes voorstellen als ballonnen. Met behulp van ultrageluid kun je ze een beetje indrukken of juist weer laten uitzetten. Uitwijkingen veranderen met de frequentie.”

“Je kunt zelfs frequenties terug laten komen die je niet uitzendt. Dat zijn de zogeheten hogere harmonische frequenties. Weefsel heeft dat niet. Als je daar een frequentie van drie Megahertz op loslaat, komt er ook altijd drie Megahertz terug, maar bij die belletjes kun je ook op zes Megahertz kijken. Dan zie je dus geen weefsel,  maar alleen nog de contrastbellen. En daarmee kun je dan uitsluitend het bloed volgen.”

“Maar hoe luchtbelletjes vibreren, hangt ook af van de omgevingsdruk. Is die druk bijvoorbeeld twee keer zo hoog, dan krijg je een ander signaal terug. Als je precies weet hoe dat werkt dan zou je tijdens de hele hartcyclus in real time  de variatie in druk in de hartspier op verschillende plekken kunnen meten. En dat wil iedereen. Maar er kan nog veel meer.”

“Die belletjes lossen op in het medium waarin je ze inspuit, afhankelijk van de concentratie andere gassen die zich daarin bevinden. Theoretisch zou je aan de hand daarvan het zuurstofgehalte van dat medium, dus bijvoorbeeld bloed, moeten kunnen meten.”

En luchtbelletjes zijn een heel onschuldig contrastmiddel. Het is alleen een kwestie van ze klein genoeg houden voor de haarvaatjes. Die zijn zeven micron (dat wil zeggen: zeven duizendste millimeter) dik, en pas bij een doorsnede van de belletjes van tien micron kan het gevaarlijk worden.”

“Daarmee heb je ruimte genoeg voor het aanbrengen van een stevig wandje om het belletje, stevig genoeg om er medicijnen in te stoppen. En daar liggen volgens De Jong grote mogelijkheden. “Met ultrageluidsdruk moet het mogelijk zijn precies te sturen op welk moment je de belletjes laat oplossen, en waar je dus de medicijnen loslaat,”  zegt hij, en er klinkt lichte opwinding in zijn stem door. “Local drug delivery  heet dat. Als je denkt aan chemotherapie dan betekent dat dat je het veel preciezer dan nu kunt toedienen, en dat je bovendien met veel minder medicatie toekunt. Dus de werking kan dan effectiever zijn, terwijl je ook veel minder nare bijverschijnselen hebt, omdat je veel minder van die stoffen binnenkrijgt.”

Maar dat is nog een beetje toekomstmuziek. Voorlopig zal De Jong zich bezighouden met een gezamenlijke studie van de verschillende cardiologiecentra, een ICIN-project dat moet leiden tot “goede plaatjes”, zoals hij het uitdrukt.

“De echo-apparatuur zal moeten worden aangepast. Nu is het nog zo dat er maar bij dertig tot veertig procent van de patiënten iets te zien is van hun hartspier. Het beeld verschilt heel erg. Soms zit er een long voor, en het echoresultaat hangt ook af van de afstand tussen de ribben, want daar moet je tussendoor. Maar over een half jaar moet het gebruik van die contrastbelletjes en ultrageluid klinisch getest zijn. En als er dan geen goede beelden uitkomen, dan moeten we stoppen, want dan houdt de financiering  op.”

De eeuwige dreiging, ook al klaagt hij niet over de samenwerking met de farmaceutische industrie.

De Jong geeft tot slot een kleine rondleiding over de afdeling. Overal apparaten en computers, maar achter één van de deuren is leven: twee onderzoekers en een big zijn er hard aan het werk. De reacties van de big, die in een soort grote trappelzak loopt, worden via een veelheid aan draden en draadjes nauwlettend geregistreerd.

“Er wordt hier veel met biggen gewerkt”, vertelt De Jong, “en als ik ze hoor en ruik voel ik me helemaal thuis.” Voor hij bij het Thorax Centrum kwam, werkte De Jong een jaar op de boerderij van zijn ouders. Hij besloot er uiteindelijk toch vanaf te zien veehouder te worden. “Als je eenmaal aan onderzoek geroken hebt, is het moeilijk dat weer te vergeten,” glimlacht hij.

 

 

Een brein in flarden

DE MAN MET EEN KOGEL IN ZIJN HOOFD De geschiedenis van een neurologisch geval door A.R. Lurija. Vertaling: Frans Stapert Uitgever Bert Bakker, 161 p., f 24,50

Geen Friday the 13th in welke aflevering dan ook kan er tegenop. Pure horror: een kogel door je hoofd geschoten krijgen en dat na kunnen vertellen. 

Nou ja, na kunnen vertellen… Zasetski deed vijfentwintig jaar over zijn verhaal. Eigenlijk is hij ook meer de schrijver van De man met een kogel in zijn hoofd dan Lurija, de wereldberoemde neuroloog die als auteur vermeld staat op dit net uit het Russisch vertaalde boek. Lurija (in 1979 overleden) was ook de eerste om dat toe te geven overigens. De verbindende teksten, waarin onder andere het een en ander uiteengezet wordt over de werking van de hersenen zijn van zijn hand, maar het grootste deel van het boek bestaat uit dagboekfragmenten van de gekwelde Ljova Zasetski.

Voorjaar 1943. Rusland, de slag bij Smolensk. Zasetski is 23 en commandant van een peloton. ‘Plotseling barstte de Duitse kogelregen los, van alle kanten knetterden de mitrailleurs. De kogels floten me om de oren. Ik zocht dekking. Maar lang kon ik niet blijven liggen: onze voorhoede was al bezig de oever te beklimmen. Onder mitrailleurvuur sprong ik op van het ijs, stormde voorwaarts in westelijke richting, en…’

Zasetski’s wereld werd in duizenden stukken geslagen, zoals Lurija het adequaat uitdrukt. Die stukjes werden nooit meer een eenheid. De gevolgen van een kogel die de hersens doorboort zijn, hoe goed Zasetski ze ook beschrijft, feitelijk niet voor te stellen. 

Zasetski kan niet goed meer zien, dat wil zeggen, hij ziet chaos. Alles beweegt, flikkert, verandert voortdurend voor hem. Het hele idee van een rechterkant is verdwenen. Hij kan van alles maar de helft zien: ‘Wanneer ik naar de linkerhelft van een lepel kijk vraag ik me verbaasd af waarom ik er maar een stukje van zie en niet de hele lepel. Toen dit voor het eerst gebeurde leek de lepel een vreemd stukje ruimte, waar ik zelfs bang voor werd wanneer ik hem in de soep kwijtraakte.’ 

Hij kan ook zijn eigen rechterkant op geen enkel manier meer waarnemen, en hij begrijpt sowieso niet langer hoe zijn lichaam in elkaar zit en werkt: ‘Wanneer ik mijn ogen dan dicht doe weet ik niet eens waar mijn rechterbeen gebleven is. Om de een of andere reden heb ik steeds gedacht (en gevoeld) dat het ergens boven mijn schouder, zelfs boven mijn hoofd zat. (…) ’s Nachts werd ik plotseling wakker en voelde een soort druk in mijn buik. Er zat me daar iets dwars, maar ik hoefde niet te plassen. Ik moest iets anders, maar wat? Ik kon er maar niet achter komen, terwijl de druk in mijn buik steeds groter werd. Plotseling realiseerde ik me dat ik naar de wc moest. Ik piekerde me suf hoe dat ook alweer ging. Ik wist al dat ik een opening had om urine uit het lichaam te lozen, maar hier moest iets anders gebeuren. Mijn buik drukte op een andere opening, maar ik was vergeten waar die voor diende.’

Zasetski’s geheugen is in eerste instantie totaal verdwenen. Hij heeft de rest van zijn leven (het is onduidelijk of hij nu nog steeds leeft, daar wordt nergens iets over vermeld) hoofdpijn en een gonzend hoofd. Als hij wakker wordt in het ziekenhuis weet hij niet wie hij is, hij weet niet wat er gebeurd is en hij snapt ook niets van wat mensen tegen hem zeggen.

Het nare is alleen: hij is niet gek. Hij realiseert zich, voelt dat er iets verschrikkelijk mis met hem is. En langzaam, heel langzaam vindt hij weer iets van de woorden om dat mee uit te drukken terug. Hij prent ze zich keer op keer in, maar het kost hem ongelooflijk veel moeite. Er zijn stukjes en brokjes herinnering bewaard gebleven, flarden komen terug, zoveel is duidelijk, maar iets nieuws onthouden is vrijwel ondoenlijk.  

Formuleren, een gedachte vasthouden, een mededeling begrijpen kosten verschrikkelijk veel tijd, als het al lukt: ‘Het lijkt of er een zwaar slot om mijn hoofd zit. Wanneer ik er met de grootste moeite een woord aan ontfutseld heb duurt het minuten, soms urenlang om een tweede woord te vinden dat ik voor mijn gedachte nodig heb. Tijdens dat zoeken raak ik het eerste woord al snel kwijt en vaak verdwijnt ook de hele oorspronkelijke gedachte plotseling uit mijn hoofd.’

Gevolg van zijn trage begrijpen en spreken (zijn afasie) is dat hij geen normaal gesprek kan volgen of voeren, dat hij niet snapt wat er in een film gezegd wordt, dat hij nooit weet waar een liedje over gaat, waar zijn omgeving om moet lachen. Ook simpel hoofdrekenen lukt niet meer, en schaken en dammen, waar Zasetski voor zijn hersenletsel goed in was, zijn onmogelijk geworden. En alweer: het nare is dat hij zich maar al te goed realiseert wat hij mist. De frustratie en eenzaamheid die dat moet opleveren bezorgen mij koude rillingen.

Losse stukjes 

Maar behalve een tragische kant heeft dit boek ook een razend interessante klinische kant. Net als veel van de verhalen in De man die zijn vrouw voor een hoed aanzag (waarin Oliver Sacks, die ook het voorwoord bij De man met een kogel in zijn hoofd schreef, 24 verschillende gevallen uit zíjn neurologische praktijk beschrijft) laat het iets zien van de compartimenten-opbouw van onze hersenen. Zaken die voor ons gevoel één geheel vormen, blijken in werkelijkheid te bestaan uit losse stukjes die met elkaar in verbinding staan. 

Worden die verbindingen verbroken dan gebeurt het bijvoorbeeld, zoals in het geval van Zasetski, dat je best weet wat een hond of een kat is, maar dat je je daar geen enkel beeld meer bij kunt vormen. ‘Weten’ wat een hond is betekent voor mij weten hoe zo’n beest eruit ziet, weten waar zijn kop, zijn ogen, zijn oortjes zitten. Wat ‘weet’ je van hond als je dat niet meer weet? Zasetski verkeert voortdurend in een toestand waarbij hij de bel heeft horen luiden, maar er nooit achter kan komen waar die verdomde klepel zit. 

Lurija zelf heeft daar overigens ook wel eens last van. Het boek is zonder meer een aanrader, maar als u het leest, sla dan alstublieft de ‘Derde uitweiding’ over grammaticale constructies over. Het is een merkwaardige brij van zinvolle en onzinnige mededelingen, die bovendien het Russisch met ‘taal’ verwarren. 

In zijn eerste ‘uitweiding’ haalt Lurija ook al ‘taal’ en ‘spraak’ door elkaar, en beweert dat we denken in spraak. Van de exacte relatie tussen denken en taal is weinig bekend, en juist Zasetski laat zien dat ze niet een geheel vormen. Zasetski denkt voortdurend (wat dat ook precies wezen moge) maar zoekt zich een ongeluk naar de bijbehorende woorden. 

Talen worden, anders dan Lurija denkt, niet moeilijker of makkelijker, ‘logischer’ of ‘onlogischer’. Wel is het zo dat mensen met een gestoord taalvermogen vaak moeite hebben met dubbele ontkenningen (‘het is niet de gewoonte iets niet te doen) en zinnen met veel ingebedde bijzinnen (‘die vent die daarachter staat te praten met de verpleegster die zo aardig is, liep gisteren..’).  

Ik blijf alleen met een grote vraag zitten. Lurija beweert geen woord aan het dagboek van Zasetski veranderd te hebben. Maar Zasetski is afatisch en kan bovendien zijn eigen teksten nauwelijks teruglezen (schrijven doet hij ‘automatisch’, letter voor letter lukt niet, ook zo’n wonderlijk fenomeen dat je bij veel afasiepatiënten ziet). Nooit produceert hij meer dan enkele zinnen per dag. 

Hoe is het dan mogelijk dat hij zo’n coherent verhaal vertelt? Hoe is het mogelijk dat hij zo perfect formuleert? En dat hij er volgens de inleiding ‘dankzij zijn ongelooflijke doorzettingsvermogen en vasthoudendheid in geslaagd is in twintig jaar tijd drieduizend bladzijden te schrijven, om daar – en dat is het punt waar het om draait – orde in aan te brengen, een bepaalde volgorde, om zo zijn verloren gegane leven weer te hervinden en te reconstrueren, en de fragmenten te herscheppen tot een samenhangend en zinvol geheel’. 

Iemand die niet in staat is zoiets simpels te onthouden als de opdracht even naar beneden te lopen om daar een paar augurken te halen, maar die dat later wel uitgebreid kan navertellen? Iemand die zo’n moeite heeft zelfs maar één gedachte lang genoeg vast te houden om er de bijbehorende woorden bij vinden. Zo iemand ordent en overziet een dagboek van drieduizend pagina’s? 

Het is een groot raadsel, en ik weet eerlijk niet of ik de oplossing ervan bij Lurija of bij Zasetski moet zoeken.

Medisch Centrum Tropisch-West

BONAIRE Het beroepsgeheim blijkt er een relatief begrip en er is veel meer tijd voor de patiënt. Wetenschapsjournalist Liesbeth Koenen liep een week mee met Amsterdamse artsen die de gezondheidszorg op Bonaire vooruit helpen.

Bonaire, hoofdstad Kralendijk. Het is vrijdagavond, happy hour op de pier van hotel Divi Flamengo. De zon is ook vandaag spectaculair ondergegaan in zee, de blote lichaamsdelen zijn zojuist ingesmeerd met een goedje dat net zo agressief is als de muggen, en de cocktails, de cola en het bier gaan rond. Dit blijkt het trefpunt voor bijna alle Amsterdamse artsen die hier tijdelijk gestationeerd zijn vanuit het VUmc en het AMC om de gezondheidszorg op het tropisch eiland te versterken en uit te breiden.

De goedlachse chirurge is er, met man en kind. Daar komt ook de jonge internist aanwandelen die eerder dit jaar drie en een halve maand dag en nacht, onafgebroken dienst had. Totdat de nierspecialisten arriveerden, en er diensten gedeeld konden worden. Het nefrologenechtpaar, druk bezig een nierdialysecentrum op te zetten, drinkt een glas bij de ingang van de pier. Iets verderop staat toevallig ook de anesthesioloog te praten, die vijftien jaar geleden al begonnen is met een roulatiesysteem voor collega’s die bereid zijn een maand van hun vakantie te komen werken in het ziekenhuis van het eiland.

Psychiater Cécile Gijsbers van Wijk. Foto’s Liesbeth Koenen

 

Maar voor dokters eindigt de werkweek natuurlijk niet op vrijdagmiddag. Een tik op m’n schouder. Psychiater Cécile Gijsbers van Wijk (1958) roept boven de live muziek uit: ‘Ik moet naar het ziekenhuis, een TS.’ Een Tentamen Suicide, een zelfmoordpoging, al de tweede deze week. Na een poosje komt ze terug, met een triest verhaal over een vastgelopen jonge moeder. Maar ook met enthousiaste woorden over de vlotte gang van zaken. Op Bonaire geen urenlang telefonisch geleur met patiënten: even bij de zusterspost melden dat er iemand moet worden opgenomen is voldoende.

Verschillen en overeenkomsten met Nederland. Daar gaat het eigenlijk aldoor over. Bonaire is tegenwoordig dan wel een speciale gemeente van Nederland, cultuur en klimaat zijn echt niet binnenlands. En het feit dat het om een eiland (ter grootte van Texel) gaat, brengt zo z’n eigen hoofdbrekens met zich mee. Die dingen springen eruit tijdens de volle werkweek dat ik aan de zijlijn meeloop met Gijsbers van Wijk.

‘Bon dia, bon dia.’ Iedereen gedagzeggend in het Papiaments stapt ze op haar hakken in stevig tempo over het terrein van de Fundashon Mariadal, de stichting waar bijna alle Bonairiaanse gezondheidszorg is ondergebracht. Van de dienstingang van het verpleeghuis en het ziekenhuis langs de verloskamer, naar de andere kant van het straatje, waar in de bloedhitte heel hard gebouwd wordt.

Het Heilighartbeeld bij Fundashon Mariadal

Daar is de kerk, de enorme parasol van palmbladeren, het Heilig Hartbeeld, de openluchtwachtkamer van de huisartsen. Gijsbers van Wijk draagt een witte bloes bij wijze van witte jas, de zwartomrande leesbril ferm in de blonde krullen geplant. Thuis in Amsterdam is ze geneesheer-directeur van GGZ inGeest, een psychiatrische instelling met 21 locaties (samen goed voor 663 bedden en bijna dertigduizend cliënten) die al langer gelieerd is aan het VUmc, en er in 2012 zelfs mee gaat fuseren.

Maar hier is ze op jacht naar een eigen spreekkamer, rijdt ze even langs bij de huisarts die ze niet aan de telefoon krijgt, werkt hard aan een medicijnenlijst psychofarmaca, en bezoekt de gezaghebber van het eiland, die toestemming moet geven voor een dwangopname – net zoals de burgemeester dat in de rest van Nederland doet. In dit geval gaat het om een aan cocaïne verslaafde zeven maanden zwangere vrouw die niet opgenomen wil worden. “Ik hoorde dat cocaïne hier anderhalve dollar kost,’ vertelt Gijsbers van Wijk, ‘dat zal wel per lijntje zijn.’ Coke is overal, lijkt het, en zelfs geaccepteerder dan hasj.

Dat verslaving als een psychiatrische ziekte gezien wordt, is nieuw voor Bonaire, waar trouwens vooralsnog met een aangepaste versie van de Krankzinnigenwet van 1884 gewerkt wordt. De vrouw in kwestie zou overgevlogen moeten worden naar Aruba, maar blijkt onvindbaar als de air-ambulance klaarstaat. Later in de week duikt ze weer op, en lijkt ze toch te verleiden tot vrijwillige zorg.

Ziekenhuis Fundashon Mariadal

Aruba beschikt over een ziekenhuis met een PAAZ, een psychiatrische afdeling. Bonaire heeft dat (nog) niet. En wat het ziekenhuis en de andere gezondheidszorg op het eiland niet bieden, moet elders geleverd worden. Op Curaçao, of in Columbia of Venezuela bijvoorbeeld. Ook wordt er medische hulp ingevlogen, in de vorm van visiterende artsen, vaak uit Curaçao.

Het samenwerkingsproject van Fundashon Mariadal met de twee Amsterdamse universitaire ziekenhuizen, dat afgelopen januari begon, is bezig daar nogal wat verandering in te brengen. Het aantal vaste specialismen wordt bijvoorbeeld uitgebouwd. Al kun je op een bevolking van 15.000 mensen natuurlijk nooit elk medisch probleem ter plekke het hoofd bieden, binnen afzienbare tijd moet je op Bonaire wel altijd bij een chirurg, een kinderarts, een internist, een nefroloog en een psychiater terecht kunnen. En hoef je niet meer, zoals nu, drie keer per week naar Curaçao voor je nierdialyse.

Directeur Giovanni Frans

‘Het gaat zeer goed’, zegt Giovanni Frans (1962) met trots in zijn stem. Hij is het enthousiaste kloppende hart van de Fundashon Mariadal, die technisch failliet was toen hij in 1997 aantrad als directeur. De geboren en getogen Bonairiaan heeft medicijnen gestudeerd in Groningen, is opgeleid als huisarts, maar heeft inmiddels ook een MBA in Health Management. ‘De kwaliteit hier, ook op de werkvloer, is hoog. Het is natuurlijk wel een work in progress, maar het wordt steeds groter. Met de raden van bestuur van het AMC en het VUmc klikte het meteen, en nu hebben we dan die jumelage voor vijf jaar, maar mijn visie gaat nog verder en dieper.’

Frans streeft onder meer naar een doorlopende pool met specialisten die steeds terugkeren. Lang op Bonaire blijven stuit onder meer op het bezwaar dat je je vaardigheden niet genoeg op peil kunt houden. In het ziekenhuis ’s middags even langsgaan bij de chirurge – ze komt van het AMC en heet Manon Cromheecke – maakt daar iets van duidelijk. Het gesprek wordt al snel onderbroken omdat ze een peri-anaal abces (een ontsteking rond de anus) moet verwijderen. Voor morgen staan op het programma: een circumcisie (besnijdenis), een tongriempje lossnijden, en een spatader strippen (verwijderen). Tenminste, als de bestelde steunkous-op-maat dan tenminste gearriveerd is.

Chirurge Manon Cromheecke

Allemaal relatief simpele ingrepen. Natuurlijk zou ze ook heel goed wat in jargon ‘een grote buik’ heet kunnen doen, maar het probleem is dan de nazorg. Er is geen intensive care, en geen ervoor opgeleid verplegend personeel. Dat heeft sowieso bijscholing nodig. Met een in Nederland gebruikelijk ‘Bel me als er complicaties zijn’ kom je er niet op Bonaire. En zelfs het verzoek om een kopietje van de afsprakenagenda voor die dag, wil maar niet beklijven.

De verschillen zijn soms lastig. Giovanni Frans heeft wel een tip voor de Nederlandse artsen: ‘Bedenk dat we hier altijd de zorg in de lucht hebben gehouden, al honderd jaar. Roep niet te gauw: dit is niet goed, of: waarom gaat dat zo? Deel je state-of-the-art-kennis zonder de emoties van arrogantie en het beter weten. En vergeet niet dat de kennis die je hebt alleen binnen je eigen setting opgaat.’

Wat bedoelt hij? ‘Ik geef een voorbeeld: er kwam een tijdje terug een man binnen, doorzeefd met kogels. Hij bloedde als een rund, had een cardiochirurgisch team nodig, en veel meer bloed dan er op het eiland was. Wat doe je dan? De Venezolaanse chirurg die we hier op dat moment hadden, zei: als ik hem openmaak heeft hij in elk geval een kans. Dat deed hij, en hij wist de patiënt in leven te houden tot hij naar Columbia kon. Twee maanden later kwam die man hier weer binnenlopen. Met een Amsterdamse blik was hij waarschijnlijk meteen opgegeven.’

Dan is er nog de taal als terugkerend punt. De meeste Bonairianen hebben wel Nederlands geleerd, maar het Papiaments is de voertaal. Dat hoor en zie je overal, en dat telt. Voor driekwart van de bevolking is het ook hun moedertaal. En iedereen praat nou eenmaal het liefst in zijn moedertaal, al helemaal als je naar de dokter moet. Het plan is nu om in te voeren dat iedereen voor vertrek een cursus Papiaments volgt in Amsterdam. Al met beginkennis op Bonaire aankomen en het rouleren moeten de rest doen.

Tot dusver zegt vrijwel elke arts terug te willen komen. Daar hebben ze allerlei redenen voor. Zoals dat de dingen op Bonaire nog op menselijke schaal gaan. Er is alle gelegenheid en ook reden de patiënt veel aandacht te geven. Bijvoorbeeld omdat niet dezelfde middelen als in Amsterdam voorhanden zijn. ‘Voordat je iemand voor een CT-scan met het vliegtuig naar Curaçao stuurt, kijk je eerst nog eens extra goed.’ Ze voelen zich stuk voor stuk weer echt dokter. Roemen ook het contact en overleg met collega’s van heel andere disciplines.

Rose Inn, Rincon Bonaire

En natuurlijk trekt de sfeer op het eiland zelf, waar de ezels en geiten los rondlopen, en zich zijwaarts bewegende krabbetjes die op grote spinnen lijken. Waar in de Books & Toyswinkel in de hoofdstraat Mens erger je niet en Ganzenbord prominent in de etalage liggen. Waar de Rose Inn niet alleen ‘The coldiest Beer’ serveert, maar ook smakelijke geit en zoute vis. Een replica van de grot van Lourdes is een openluchtkerk, en voor de intense kleuren van de tropische vissen hoef je overal alleen maar even je hoofd onder water te steken.

Het eiland is klein. Letterlijk. In een halve dag heb je bijna alles gezien, en kruis je geheid het pad van een paar bekenden. Maar ook figuurlijk. Het doktersgeheim blijkt op Bonaire een relatief begrip. Iedereen kent elkaar. Maar dat nemen de Amsterdammers voor lief.

Ezeltjes lopen los rond op Bonaire

 

Bonaire

Vroeger een van de Antillen, sinds 10-10-’10 een speciale gemeente van Nederland.

Inwoners: ongeveer 15.000, plus toeristen.

Hoofstad: Kralendijk. Enige andere plaats: Rincon.

Maximum toegestane snelheid: 60 kilometer per uur.

Op elke nummerplaat, zelfs die van de ambulance, de tekst: diver’s paradise.

Godsdienst: vooral rooms-katholiek.

Talen: Papiaments, Nederlands, Spaans, Engels.

Gezondheidszorg: naast een aantal huisartsen is er de Fundashon Mariadal, een stichting waaronder een ziekenhuis, een verpleeghuis en een gezondheidscentrum (wijkverpleging, kraamzorg, jeugdzorg) vallen.

 

Samenwerkingsproject van VUmc en AMC met de Fundashon Mariadal

Looptijd: vijf jaar. Begonnen op 1 januari 2011.

Doel: meehelpen 80 procent van de gezondheidszorg op het eiland zelf te laten plaatsvinden, en op Nederlands niveau krijgen.

Methode: Nederlandse VUmc- en AMC-specialisten minimaal drie, maximaal twaalf maanden uitzenden naar Bonaire. Liefst met gebruikmaking van een vaste pool. Aldus ook nieuwe vaste specialismen opbouwen. In samenwerking met de Amstel Academie (VUmc) en het ROC Amsterdam verpleegkundig en paramedisch personeel bijscholen of opleiden.

In de planning: onder meer het bouwen en opzetten van een nierdialysecentrum en een PAAZ (=Psychiatrische Afdeling Algemeen Ziekenhuis).

Kosten: een paar miljoen per jaar.

Financiering: Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport.

‘Directeur jumelage en allianties’: de titel die Fundashon Mariadal-directeur Frans onlangs gaf aan Jean Savelkoul, tot half september lid de raad van bestuur van het VUmc en ook sindsdien groot organisator achter het project.

Overigens wordt er in dit project ook gewerkt aan het verbeteren van de gezondheidszorg op St. Eustatius en Saba (met Bonaire samen de BES-eilanden genoemd).

 

“Wij als arrogante oogartsen zeggen natuurlijk dat de oogzenuw de dikste hersenzenuw is die we hebben”

“Wilt u koffie? Ik heb denk ik de beste koffie van de Akademie.” In een hoek van de kamer van prof.dr. P.T.V.M. de Jong, sinds ruim een jaar directeur van het Interuniversitair Oogheelkundig Instituut van de KNAW, staat een apparaat dat even later met veel kabaal twee koppen verse koffie produceert.

De ontvangst is dus hartelijk, ondanks dat De Jong (53) niet echt stond te springen om een gesprek. Het is ook bij hoge uitzondering dat hij toestemming heeft gegeven voor het maken van een portret (“Ik heb een keer tegen iemand die bleef aandringen gezegd dat ik misvormd was.”).

Waarom houdt hij niet van interviews? “Dan moet ik diplomatiek zijn, dat is niet mijn sterkste kant. En er liggen altijd zoveel gevoeligheden,” verzucht hij. Maar van enige weerzin blijkt niets zodra hij vertelt over zijn vak.

En over hoeveel daarin nog te doen is. “Naarmate je verder komt, realiseer je je steeds hoe weinig we nog weten,” zegt De Jong. “Ik schaam me soms voor mezelf en voor mijn patiënten. Van de belangrijkste oorzaken van slechtziendheid weten we nauwelijks iets.”

“Neem staar. Dat is goed te opereren, maar elk jaar komen er in de wereld vier tot zes miljoen blinden bij, doordat ze niet geopereerd worden.”

“Zelfs in Nederland gebeurt dat nog. In Rotterdam, waar ik hiervoor werkte, is een groot epidemiologisch onderzoek gedaan naar oogziekten. Maar liefst zeven procent van de blinden uit de onderzochte bevolkingsgroep was blind geworden door staar. Staar is sowieso de belangrijkste oorzaak van slechtziendheid. De ziekte was al voor onze jaartelling bekend, maar het mechanisme dat erachter zit, kennen we niet.”

“Slijtage of degeneratie van de gele vlek is in onze westerse wereld een nog belangrijker oorzaak van slechtziendheid. Met je gele vlek, je macula, kun je details zien zoals bij lezen en gezichten herkennen.”

“‘Er zijn twee vormen van ouderdomsdegeneratie van de gele vlek, een ‘droge’ en een ‘natte’ vorm. Bij die laatste kun je in een paar weken blind worden. Maar waar die degeneratie vandaan komt, hoe dat in zijn werk gaat, weten we niet.”

Stereoboeken

“Of neem het visueel systeem als geheel. Kijken doe je niet alleen met je ogen. Vanuit je ogen lopen grote zenuwstrengen de hersenen in die uitkomen bij de visuele schors, en die zit aan de achterkant van je hoofd.”

“Eerst was het idee dat de beelden nadat ze daar verwerkt zijn, weer naar andere delen van de hersenen gaan, maar zo ligt het niet helemaal. Wat precies het beeld bepaalt, weten we niet. Op welk moment onderdelen van de informatie tot bewustwording leiden, wordt bij onze afdeling visuele systeemanalyse onderzocht.”

“Zo is daar ook gebleken dat al op het niveau van het netvlies bepaalde informatie geselecteerd wordt voor doorzending naar de hersenen. De mechanismen waarmee we kijken zijn nog lang niet duidelijk. Een goed voorbeeld zijn die ‘stereoboeken’ die zo in de mode zijn. Soms kan het een minuut duren voordat je het stereo-effect ziet. Ineens springt het er dan uit. Hoe dat werkt weten we niet.”

“Er zijn zoveel manieren waarop je gezichtsvermogen aangetast kan zijn. Je hebt mensen die ‘kokerzien’, die alleen in het midden van hun gezichtsveld nog goed kunnen zien. Dat gebeurt bijvoorbeeld bij wie lijdt aan retinitis pigmentosa. Bij die ziekte degenereert je netvlies langzaam maar zeker.”

“En bij degeneratie van de gele vlek zie je juist in het midden niet goed, maar daarbuiten weer wel. Iedere keer blijkt dat dingen ingewikkelder zijn dan we dachten. Zo heb ik vroeger geleerd dat er vier soorten retinitis pigmentosa waren, en daarop heb ik ook altijd mijn diagnoses gesteld.”

“Maar door de bevindingen uit de moleculaire biologie zullen we de tekstboeken moeten herschrijven. Van de genetica valt nog heel veel te verwachten. Op dit ogenblik zijn er al negentien genen met soms zo’n dertig à veertig mutaties per lokalisatie gevonden die verantwoordelijk kunnen zijn voor retinitis pigmentosa. Over een tijdje hebben we misschien wel vijftig verschillende soorten, in plaats van die vier van vroeger.”

Onbewust zien

Aan al deze zaken, en aan nog veel meer, wordt gewerkt op het IOI. De Jong zet het op een rijtje: “Visuele systeemanalyse, dus hoe zien in zijn werk gaat, is één groep. Binnenkort krijgen we de beschikking over een nieuw apparaat dat KNAW gaat kopen: een neuromag. ‘Mag’ staat voor magnetometer. Het is een heel gevoelig apparaat. Je krijgt een soort helm met vloeibaar stikstof om je hoofd, en dan kun je nog preciezer dan we al konden de activiteit in de hersenen registreren met behulp van een magneetveld.”

“Daarmee kun je bijvoorbeeld experimenteel onderzoek doen naar het proces van visuele bewustwording. Er zijn mensen die na een hersenbloeding in sommige delen van het gezichtsveld niets meer zien, maar als je ze bepaalde proefjes laat doen, blijkt daaruit dat ze in die delen tóch iets kunnen waarnemen. Ze zijn het zich alleen niet bewust, of kunnen het beeld niet interpreteren.”

“Als je nu met behulp van die neuromag exact kunt bepalen wáár in de hersenen activiteit optreedt wanneer je zo iemand bepaalde opdrachten geeft, dan kunnen we meer gaan begrijpen van wat ‘bewust zien’ is. Dat onderzoek gebeurt met participanten in de Onderzoekschool Neurowetenschappen, onder meer met de beide universiteiten in Amsterdam, met de academische ziekenhuizen in Utrecht en Nijmegen en met twee epilepsiecentra.”

“Dan is er de afdeling oogheelkundige immunologie. Die concentreert zich op oogontstekingen. Oogontstekingen zijn vaak moeilijk te behandelen, omdat het oog een beetje vreemd is uitgerust. Ontstekingsstoffen komen er niet gemakkelijk in, en richten dus niet gemakkelijk schade aan, maar daar staat tegenover dat genezingsprocessen moeilijker op gang komen dan in andere delen van het lichaam.”

“Onstekingsmediatoren spelen ook een belangrijke rol bij sommige vormen van glaucoom, dat is hoge oogdruk. Er is hier een in de wereld unieke proefopstelling ontwikkeld om die interacties te bestuderen.”

De afdeling oftalmomorfologie bestrijkt het hele spectrum van de bouw van het normale oog tot de genexpressie binnen een enkel kegeltje in het netvlies. Daar valt nog steeds veel aan te ontdekken. Er is net een mooie publikatie uitgekomen met nieuwe bevindingen over het zenuwverloop in normale hoornvliezen, wat je honderden jaren na Boerhaaves microscoop niet meer zou verwachten. Veel van dat onderzoek is mogelijk doordat we intensief samenwerken met de Hoornvliesbank binnen onze muren.”

De diepte in

“En tenslotte is er de afdeling oftalmogenetica, samen met visuele systeemanalyse de oudste in het IOI, die kijkt naar de erfelijke kanten van het oog. Daar wordt in een samenspel van klinisch geneticus, moleculair bioloog en oogarts de genetische basis onderzocht van erfelijke oogziekten. We verwachten dat het lokaliseren van genen en het bestuderen van de eiwitten die daarvan afgeleid worden, niet alleen tot meer inzicht zal leiden, maar op termijn ook tot de ontwikkeling van betere behandelingen.”

“Daarbij maken we dankbaar gebruik van de indertijd door Delleman gestarte databank van erfelijke oogaandoeningen. Zo laat het zich nu aanzien dat retinitis pigmentosa en ouderdomsmaculadegeneratie voor een deel een gemeenschappelijke basis hebben.”

“Interdisciplinair onderzoek breidt zich steeds meer uit binnen het hele IOI. Onlangs hebben we met alle vier de afdelingen gesproken over netvliesonderzoek. Dat werd een heel stimulerende discussie omdat vanuit de verschillende disciplines heel eigen ideeën werden aangedragen. De reorganisatie van de topstructuur van het IOI, die overigens net goedgekeurd is door het KNAW-bestuur, heeft ook als een van de uitgangspunten: interdisciplinair met het onderzoek meer de diepte in.”

“Ook hebben we inmiddels een paar maal gesproken met Swaab en Buijs van het NIH (het Herseninstituut) over intensivering van de contacten. Onze nieuwbouw komt naast hen te liggen. Binnenkort wordt daarmee begonnen, onder meer omdat het AMC de ruimte waar we nu zitten nodig heeft.”

“Ik zie zeker mogelijkheden voor samenwerking met het Herseninstituut. Wij als arrogante oogartsen zeggen natuurlijk om te beginnen dat het oog zo belangrijk is, wat ook blijkt uit het feit dat de oogzenuw de dikste hersenzenuw is die we hebben.”

“Concreter: de macula is ook gevormd uit zenuwweefsel. En bij het NIH hebben ze technieken om degeneratie van zenuwweefsel, onder meer van Alzheimerpatiënten, te bestuderen. Over de schutting kijken is goed. Zo vallen puzzels soms ineens in elkaar.”

Dagelijkse problemen

Er komen eigenlijk alleen maar vragen bij, lijkt de boodschap van De Jong. Hij komt een paar keer terug op de lastige definitie van ‘fundamenteel onderzoek’. “De KNAW wil graag dat de instituten zich meer op fundamenteel onderzoek richten. Wat dat inhoudt, is een discussie waar ik me niet echt in wil mengen, maar mijn idee is dat er vanuit de dagelijkse problemen al zo veel fundamentele vragen te stellen zijn. Bovendien brengt het interuniversitaire karakter van het instituut een stuk dienstverlening naar de participerende instituten met zich mee, en vanuit beide invalshoeken is het onderzoek volgens bepaalde mensen per definitie al niet meer fundamenteel.”

“Ook is het belangrijk op de verschillende universiteiten onderzoeksprojecten te houden. Er zijn goede netwerken. Dat werkt allemaal stimulerend, net als de samenwerking met België. We hebben contacten met Vlamingen en Walen, dus de voertaal op vergaderingen is Engels. Dat gaat heel goed. De Belgen zullen meer projecten in gaan dienen, en er is nu ook subsidie van Onderwijs en Wetenschappen om de banden met omringende landen te versterken. Er komen regelmatig mensen hierheen. We wisselen gegevens uit.”

De Jong is optimistisch over alle mogelijkheden, ook al is de reorganisatie hem soms niet licht gevallen. “In het bedrijfsleven doet een interimmanager dat vaak, maar ik blijf hier”, legt hij uit.

“Gelukkig was ik het eens met de meeste ideeën van de commissie die het voorwerk gedaan had, en ik zat al tien jaar in wetenschappelijke raad van het IOI. Er zal nog gewerkt moeten worden aan de deregulatie die de Akademie wil. Zonder formatie-uitbreiding en met budgetten die al jarenlang bevroren zijn is er natuurlijk een grens aan de mogelijkheden Ik hoop dat we niet al te veel met bureaucratie overstelpt zullen worden.”

Tegen elkaar uitgespeeld

Tot slot moet hem nog één ding van het hart: “Ik vind dat onderzoekers vaak tegen elkaar uitgespeeld worden. Het systeem van produktiemeting van onderzoekers is niet goed. De produktie wordt in sommige evaluatiesystemen alleen bepaald aan de hand van de eerste auteur, of het eerste instituut die voor een publikatie verantwoordelijk zijn. Je krijgt steeds meer input-outputvergelijkingen, en multidisciplinair onderzoek wordt nu afgestraft.”

“Het meetsysteem hoort aan iedereen recht te doen. Ik heb aan de KNAW gevraagd een gremium te vormen dat zich daarover kan buigen. Ik hoop echt dat hier iets aan verandert, vooral voor iedereen die prettig samenwerkt in goed multidisciplinair onderzoek.”

“Ik was liever Einstein geweest dan bierbrouwer”

“Ik heb een theorie dat je weet wanneer je verliefd bent: als je de horoscoop van de andere partij eerst leest en dan pas die van jezelf. Denk daar maar eens over na.” Freddy Heineken gelooft in ‘mensentypen’en ziet vooral aan vrouwen wat hun sterrebeeld is.

Maar dat staat zijn geloof in de wetenschap niet in de weg. Vooral de medische wetenschap heeft zijn voorliefde. Heineken: “Ik ben waarschijnlijk een gefrustreerde onderzoeker-arts. Geen huisarts dus, maar iemand die wil weten. Zelf had ik graag het geneesmiddel tegen kanker uitgevonden. Ik was liever Einstein geweest dan bierbrouwer.”

Heinekens “grote admiratie” voor mensen die zich bezighouden met medisch wetenschappelijk onderzoek zal op 9 mei van dit jaar leiden tot de uitreiking van de eerste Alfred Heinekenprijs voor de Geneeskunde. Een prijs van een kwart miljoen gulden. Een even fors bedrag als dat van de Dr. H.P. Heinekenprijs die al sinds 1964 wordt uitgereikt, vroeger eens in de drie jaar (en in eerste instantie maar f 30.000 groot), sinds kort eens in de twee jaar, waardoor er voortaan ieder jaar een Heinekenprijs toegekend zal worden.

Het startkapitaal voor de Dr. H.P. Heinekenprijs werd indertijd bij elkaar gebracht door de brouwerij “en een beetje door mij”, zegt Heineken, terwijl de andere Heinekenprijs “een particulier initiatief is, zoals dat heet”. Waar de eerste prijs bedoeld is voor “een bijzondere wetenschappelijke prestatie op het gebied van de biochemie en biofysica, de microbiologie en kiemfysiologie der zaden” (denk bij dat laatste aan bier!) is de andere prijs bestemd voor een wetenschappelijke prestatie op medisch gebied.

Droevig

Liggen die twee gebieden niet erg dicht bij elkaar? “Zeker”, zegt Heineken, “bij het uitzoeken van een kandidaat voor de Dr. H.P. Heinekenprijs liepen we altijd snel tegen de echte medische wetenschap aan. Het raakvlak is inderdaad bijzonder groot, en het was soms zo naar dat de medici er steeds naast zaten. En juist de geneeskunde heeft me altijd erg aangetrokken.”  Op verzoek van Heineken worden de laureaten voor beide prijzen voorgedragen door een KNAW-selectiecommissie. Inmiddels heeft hij de Akademie opnieuw benaderd want er komt wat hem betreft “nog meer”.    

Al in 1979 richtte Heineken de Amsterdamse Kunststichting op, en in 1983 volgde  – naast de Stichting voor de Alfred Heinekenprijs voor de Geneeskunde – de Amsterdamse Stichting voor de Historische Wetenschap. Die laatste had Heineken oorspronkelijk bedoeld voor een geschiedenisproject voor de Europese jeugd. Graag had hij gezien dat hét Europese geschiedenisboekje geschreven werd, dat wil zeggen voor alle landen op alle scholen hetzelfde geschiedenisverhaal.

“Want,” zegt Heineken “zonder een gezamenlijke geschiedenis kun je geen Verenigd Europa creëren. Kinderen leren tegenwoordig helemaal geen geschiedenis meer, dat is een keuzevak geworden. Het is heel droevig. Ik begrijp niet hoe je überhaupt een boek kunt lezen als je geen geschiedenis gehad hebt.”

Het geschiedenisproject is niet van de grond gekomen,enerzijds omdat de inhoud van een dergelijk boekje niet eenvoudig vast te stellen is (Heineken: “In de ogen van de Fransen is Napoleon uitsluitend een held”), anderzijds omdat het niet lukte de financiering rond te krijgen (“Het was niet de bedoeling dat ik ieder jaar 400.000 boekjes zou gaan betalen”).    

Toen dit idee niet uitvoerbaar bleek, zijn de Amsterdamse Kunststichting en die voor de Historische Wetenschap tot één stichting samengevoegd. Die stichting zal ieder jaar zowel een kunst- als een geschiedenisprijs van elk f 50.000 gaan uitreiken. De Akademie is gevraagd de toekenning van die prijzen voor haar rekening te nemen. Wie of wat in aanmerking gaat komen voor de prijzen is vooralsnog onduidelijk. Heineken: “Dat wou ik met de Akademie gaan bespreken.”

Meneer Nobel

Heineken heeft, in de woorden van een persbericht uit april vorig jaar, al zijn stichtingen ‘opgericht met het doel steun te geven aan ontwikkelingen op maatschappelijk en wetenschappelijk gebied’. Zelf voegt hij daar nog aan toe een voorbeeld te willen zijn: “Er zouden meer mensen geld aan de wetenschap moeten geven. De omvang van de prijzen was gewoon een kwestie van het feit dat ik die bedragen beschikbaar had. Ik vind het ook het aardigst en nuttigst als de prijzen een stimulerende werking hebben op de onderzoeker en niet alleen een beloning zijn voor gedane zaken.”

De prijzen brengen natuurlijk ook de nodige PR met zich mee. “Maar”, zegt Heineken, “het interesseert me écht wat er in de wetenschap gebeurt, ten behoeve van de mensheid. Ik ben een idealist, dat mag je wel van me aannemen.Als de PR er al is, dan is die voor het bier maar zeker niet voor mijzelf.”

De Dr. H.P. Heinekenprijs is vernoemd naar de vader van Freddy, over de naar hemzelf genoemde prijs zegt hij: “Het was mijn bedoeling om het de Prijs van de Amsterdamse Stichting voor de Geneeskunde te noemen. Ik had eigenlijk gedacht om hem pas als ik eenmaal overleden was, dus zogenaamd postuum, de Alfred Heinekenprijs te noemen, maar in de volksmond wordt het vanzelf toch de Heinekenprijs.”

“Dat hebben we toen maar zo gelaten, maar eigenlijk stoort het me wel om de prijs onder mijn eigen naam uit te reiken. Ik zie meneer Nobel al staan die een Nobelprijs weggeeft. Men heeft me trouwens al gevraagd of de prijzen toevallig ontstaan zijn omdat meneer Nobel ook Alfred heette. Dat vond ik wel geestig gevonden, maar het heeft er niets mee te maken.”

“Hoe dan ook, het is nooit mijn idee geweest om met die prijs meer van mijn bier te gaan verkopen. We hebben juist de grootste omzichtigheid betracht. In het begin, met de H.P. Heinekenprijs, heeft de Akademie terecht gekeken of ze niet gebruikt werd om reclame te maken. We hebben ons altijd heel terughoudend opgesteld, tot de Akademie zelf voorstelde persconferenties te houden.”

“Ik vind het belangrijk dat de twee Heinekenprijzen uit elkaar gehouden worden, ook al heb ik toevallig dezelfde naam als mijn vader. Dat komt tenslotte wel meer voor..”

Een analfabeet meisje

MOHAMMED BENZAKOUR

Yemma, Stilleven van een Marokkaanse moeder

De Geus, 220 blz., € 18,95

‘Dood zonder sterven’ noemt hij het ergens. De moeder van schrijver en dichter Mohammed Benzakour krijgt na een relatief simpele operatie een beroerte, waarna haar hele rechterkant verlamd raakt en ze niet meer kan praten. Over het jaar in een verpleegtehuis dat volgt heeft Benzakour het boek Yemma (moeder in het Marokkaans) geschreven. In korte hoofdstukjes, soms van maar een alinea, geeft hij een vlijmscherp en knap portret van alle gevechten die hij als zoon levert, en van de moeder die hij eens had, en die ze nu is.

Even liefdevol als genadeloos zijn z’n beschrijvingen. Hij ziet zijn moeder zitten met een afgegleden hoofddoek en noteert:  ‘een dronken smurf in een rolstoel’. Ontredderd veegt hij de plas op van de altijd onberispelijke, propere vrouw  van wie hij in 39 jaar nog ‘geen wuft windje’ bemerkt had. Een ‘brok dood vlees’ is haar rechterhand die ooit, nog in Marokko, Benzakours leven redde door een grote adder boven zijn bedje weg te slaan. Met haar goede hand blijft ze moeder. Die hand streelt soms zijn hoofd of trekt de zoom van zijn jas recht.

Maar met hem praten kan ze niet. Het is nogal schokkend om te lezen hoe die afasie wordt aangepakt. Of beter: niet wordt aangepakt. Op de een of andere manier dringt maar slecht door in de gezondheidszorg dat hersenfuncties de meeste kans hebben te herstellen als je snel veel gaat oefenen en uitproberen. Benzakours moeder moet het voor haar taalproblemen doen met een half uur logopedie per week. In het Nederlands, met woorden lezen en abstracte plaatjes en puzzels.

Maar ze is nu eenmaal de prototypische eerstegeneratie-migrant: haar Nederlands stelt weinig voor, ze kan niet lezen, en kwam nauwelijks ooit de deur uit. Haar hele bestaan leunt op een rotsvast geloof in Allah. En alles wat die voorschrijft. Zo rilt ze van folders van de kiloknaller en heeft ze waarschijnlijk nooit iemand een sigaret zien opsteken. Benzakour beziet haar ‘slaafsheid aan Gods geboden’ met ergernis en vertedering.

En hij probeert het in te zetten, want hij heeft intussen begrepen dat rijtjes, rijmpjes en liedjes en dergelijke die je eindeloos herhaald hebt de spraak soms weer op gang kunnen helpen. Zijn moeder heeft honderdduizenden keren koranverzen opgezegd. Kunnen we daar geen gebruik van maken, vraagt hij aan een afasie-expert, met wie hij een gesprek geregeld heeft.  “Sorry, maar ik ga mij niet verdiepen in de islam”, is haar reactie. Alsof dat de vraag was.

Onwil, onbegrip, ze zitten danig in de weg. Eerder heeft het Benzakour al twee maanden gekost de pictogrammen op het rolstoelblad voor eten, slapen en dergelijke te laten vervangen door foto’s. De abstracte tekeningen zijn domweg te abstract voor zijn moeder, zag hij meteen.

Benzakour vecht voor haar, en botst daarbij soms hard met het systeem. Hij dramt als het moet of maakt ruzie. Ook steelt hij (de wel drinkbare) koffie uit de dokterskamer, en komt ver na bezoektijd zijn moeder de bos bloemen van een optreden brengen – net als vroeger. Hij doet middagdutjes in wat later de rouwkamer blijkt te zijn, en hij neemt zijn moeder maandenlang mee de kelder in, waar hij  haar zelfgemaakte linzensoep, ansjovis in tomaat en niertjes geeft.  Want in de kantine mag dat niet. Maar ze eet tenminste weer met smaak. Het boek is hier en daar ronduit hilarisch. Gelukkig heeft zijn moeder haar lachlust niet helemaal verloren. Hij dolt als het even kan met haar, neemt haar mee naar buiten, plaagt haar, en zij reageert als een meisje: giechelig, vrolijk. 

Intussen is het voor Benzakour, die afwisselend met de rest van de familie hele middagen doorbrengt bij zijn moeder, een afmattend jaar. Het eindigt als ze eindelijk naar een nieuwe, aangepaste flat kan.

Er zijn nogal wat scènes die blijven nadrenzen in je hoofd. De voetenwassing bijvoorbeeld. Op een dag trekt Benzakour zijn moeders schoen en sokje uit, en komt hem een stank tegemoet ‘nog ranziger dan een oude schimmelkaasloods’. Het teiltje smerigheid dat Benzakour met boenen en pulken vervolgens produceert, besluit hij toch maar door de wc te spoelen, in plaats van het achter te laten bij de zusterspost. Beeldend schrijven kan hij.

Aan de ene kant is hij als schrijver natuurlijk vanzelf ver afgedwaald van zijn analfabete moeder, maar nu hoopt hij haar juist weer een stem te geven met zijn boek, zegt hij. Dat lukt. En misschien reikt het nog verder. Want en passant toont hij hoe levendig het leven geleefd wordt achter de voordeuren en onder de hoofddoeken van de eerste generatie migranten, die nu oud en ziek wordt. Benzakour doet dat via zijn yemma’s vermogen om filmisch, met ‘haast proustiaanse details’ te vertellen over alles wat ze in haar leven heeft meegemaakt. Je voelt mee met zijn verdriet niet meer bij die sprankelende herinneringen in haar hoofd te kunnen.

Wat een prachtig verschrikkelijk boek.

Noot: De eindredactie schrapte het laatste zinnetje.

David de Wied (1925-2004)

De eerste woorden in de allereerste Akademie Nieuws waren van hem. ‘Geachte lezer’, begon de KNAW-president in september 1988 zijn aanbiedingsbrief. De toon is formeel, zoals in al zijn geschriften, maar echt formeel was David de Wied niet. Te geestig en te charmant daarvoor. Hij was alleen van de generatie die geen enkele training had gehad in de wetenschappelijk wereld ook voor niet-ingewijden een beetje aantrekkelijk en toegankelijk maken. Maar dat moest wel, vond De Wied.

Niet voor niets kwam er onder zijn bewind, dat liep 1984 van tot 1990, voor het eerst een KNAW-blad dat de buitenwereld inging. Hij was ook degene die, tot vlak voor zijn dood in 2004, bleef aandringen op het leesbaarder maken van de kleine boekjes die de Stichting Biowetenschappen en Maatschappij al sinds 1972 uitbrengt over biomedische onderwerpen. De Wied zat tientallen jaren in het bestuur van die stichting, net zoals hij heel lang lid was van de Raad van Advies van de Stichting Cursussen Wetenschapscorrespondentie, waar academici leren schrijven over hun vak.

Heel graag had hij zelf de geschiedenis van zijn onderzoek op een voor iedereen begrijpelijke manier opgeschreven. Voor zo’n verhaal was er alle reden. De Wied, farmacoloog van oorsprong, publiceerde al over hersenen, geheugen en stoffen in het brein eindeloos ver voordat dat zo in de mode kwam. Hij durfde de dingen in het begin eigenlijk niet eens bij de naam te noemen. Toen hij in 1996 de Heinekenprijs voor de Medische wetenschap kreeg toegekend, vertelde hij in Akademie Nieuws ‘Als mensen zeiden: je houdt je dus met leren en geheugen bezig, dan dacht ik: verrek ja.’.

Aan De Wied danken we het begrip neuropeptide: in de hersenen aangemaakte eiwitfragmenten die als een bepaald soort boodschapperstof werken, en daarmee hersenfuncties kunnen beïnvloeden. Nu de halve bevolking antidepressiva slikt, is bijna niet meer voor te stellen hoe revolutionair dat idee en dus De Wieds werk was.

Maar dat was wel zo. De ontdekking dat ACTH 4-10 leergedrag beïnvloedde, leidde tot krantenstukken over ‘de leerpil’, zoals het ging heten in de pers, die zich er zeer kritisch over uitliet. Dat soort manipulatie van de hersenen zou makkelijk misbruikt kunnen worden. Maar een broertje van dezelfde stof heeft het onder de codenaam Org-2766 – het werd geproduceerd door Organon, waar De Wied al sinds 1958 mee samenwerkte – uiteindelijk wel gebracht tot het stadium van dierproeven, en een eerste test onder demente bejaarden.

De ratten konden na een half jaar aantoonbaar beter leren, en ze werden ook socialer in hun gedrag, Maar het effect bij de bejaarden was gering. Volgens De Wied waarschijnlijk omdat de hersencellen van dementen al te beschadigd zijn. Hij zag meer in een proef met mensen met beginnende geheugenproblemen. Maar Organon zette het onderzoek niet voort, en ook elders lijkt er niet veel van terecht gekomen te zijn.

Het was, proefde je, een echte teleurstelling in De Wieds leven. Hij had het na zijn 65ste sowieso niet gemakkelijk met het feit dat hij zijn leerstoel en in feite zijn mogelijkheden om onderzoek te doen had moeten opgeven. Hij had dan nog wel een kamertje op het Utrechtse Rudolf Magnus Instituut waar hij zolang directeur was geweest, en bovendien nog allerlei bestuurs- en adviesfuncties, maar hij bleef het duidelijk zeer onrechtvaardig vinden dat je zo werd afgeschreven als je oud was.

Bij datzelfde interview, op zijn zolderstudeerkamer in Bilthoven, vroeg De Wied me heel direct of ik zijn geschiedenis van zijn onderzoek wilde opschrijven. Het spijt me nog steeds een beetje dat ik toen vond dat ik er niet genoeg van afwist en andere dingen moest doen. Maar nadien is er toch veel vastgelegd. De Wied zelf schreef zijn herinneringen aan zijn KNAW-presidentschap op in een klein boekje dat Van toeschouwer tot scheidsrechter heet. Vooral voor wie erbij was en voor historici een aanrader. Over zijn onderzoek hield hij in 2000 voor het Studium Generale in Utrecht een uitvoerig verhaal, dat hij ‘Over van alles en nog wat’ noemde. Het valt op internet na te lezen (hier).

Maar vorig jaar verscheen dan toch een complete biografie van de hand van Rienk Vermij: David de Wied, Toponderzoeker in polderland. Die doet De Wied veel meer recht. Dat hij behoorlijk kon mopperen en brommen en soms mateloos onzeker leek te zijn staat er ook in. Vermij laat in zijn verhaal de karakterbeschrijvingen, het leven, en het werk van De Wied voortdurend hand in hand gaan, en schetst ook de sfeer die De Wied op zijn lab creëerde. Die leverde zeker de traditie op van de bronzen rat, met een bulletje in zijn poot. Heel wat bij De Wied gepromoveerden moeten hem nog ergens hebben staan.

Van toeschouwer tot scheidsrechter is uitgegeven door de KNAW, David de Wied, Toponderzoeker in polderland door uitgeverij Matrijs.

“De medisch-biologische wetenschap boekt uitzonderlijke successen”

“Een boot ofzo aanschaffen?” Prof.dr. Piet Borst (58) moet lachen om het idee: “Nee, ik word zeeziek op een boot. En dat is ook veel te tijdrovend. Ik vrees dat het grootste deel van het geld in moleculair biologisch onderzoek zal gaan zitten. Er zijn nog genoeg knelpunten.” Borst, wetenschappelijk directeur van het Nederlands Kanker Instituut in Amsterdam, ontvangt binnenkort f 250.000,-, het bedrag dat verbonden is aan de hem toegekende Dr. H.P. Heinekenprijs voor biochemie en biofysica.

Het fundamentele kankeronderzoek van de arts en biochemicus Borst is al vele malen eerder bekroond. “Het is in de wetenschap als in de muziek”, zegt hij daarover, “een beperkt aantal mensen krijgt alle aandacht, te veel aandacht. Je moet een paar dingen ontdekken die in leerboeken komen. En je moet in staat zijn problemen te identificeren waar met de huidige kennis iets aan te doen is, die rijp zijn voor een oplossing. Verder is ijver belangrijk. Ik ben enorm ijverig in mijn werk, mijn vrouw kan dat beamen. De interessantste dingen worden gevonden als de meeste mensen al hebben afgehaakt. Je moet dat extra beetje inspanning opbrengen. Zeker in dit vak moet je bovendien veel weten, en kunnen werken met een team, want alleen kom je er niet.”

Borst is er gekomen. Hij is zelf ook heel tevreden over wat er binnen zijn vak bereikt is. Toen eerder dit jaar het wetenschapskatern van NRC Handelsblad tien jaar bestond, was hij een van de dertig prominenten uit verschillende disciplines die in die krant hun mening mochten geven over de grenzen van hun vak.

Borst was de enige die geen fundamenteel onoplosbare problemen meer zag. “Theorie klaar, nog geen therapie” was de kop boven het interview. Samenvattend luidde zijn betoog dat het DNA-onderzoek voor de grote sprong voorwaarts gezorgd heeft: kanker wordt, zegt Borst, veroorzaakt door een verandering in de regelgenen, het erfelijk materiaal dat betrokken is bij de deling en differentiatie van de cel.

“Ik heb op allerlei terreinen van de biochemie onderzoek gedaan”, vertelt hij in zijn werkkamer, “maar op dit moment ben ik in twee punten geïnteresseerd. Ten eerste in de antigene variatie in trypanosomen. Trypanosomen zijn eencellige parasieten die onder meer in de tseetseevlieg leven en vandaar slaapziekte bij mensen kunnen verwekken. Zo’n trypanosoom heeft het vermogen om ‘van mantel te verwisselen’, op zo’n manier dat de afweer van zijn gastheer steeds een stap achterop blijft.”

Om uit te leggen hoe dat in zijn werk gaat stalt Borst een arsenaal aan pennen, etuis en wat dies meer zij uit op tafel. “De anti-lichamen van de gastheer richten zich op de buitenkant van de trypanosoom, op zijn mantel. Trypanosomen hebben een geweldige klerenkast vol manteleiwitten, ze trekken steeds andere aan. Zo’n twintig procent van het DNA, van de erfelijke informatie, wordt besteed aan die verschillende mantels. Ze hebben er meer dan duizend.”

“Een van de mechanismen die trypanosomen gebruiken om van mantel te wisselen is het volgende: eerst wordt er een kopie gemaakt van het DNA voor zo’n mantel, dat wil zeggen van een gen. Die kopie wordt verplaatst naar een plek waar dat gen wordt afgelezen, tot expressie komt. Het mantel-gen dat oorspronkelijk op die plek zat, wordt bij die operatie vervangen, zodat het trypanosoom op dat moment een nieuwe mantel gaat maken.”

“Zo’n genverplaatsing noemen we een transpositie, en die transposities zijn ook bij het onstaan van kanker van belang. Niet zo lang geleden hebben we ontdekt dat het systeem nog ingewikkelder is dan we dachten. Een mantel-gen blijkt niet maar op één plaats tot expressie te kunnen komen, er is nog een tweede plaats, en een derde en een vierde. Hoe zo’n expressieplaats wordt aangezet, wat maakt dat zo’n plaats actief is, daar willen we nu achterkomen. Daarmee kom je bij de fundamentele vraag hoe een cel regelt dat sommige genen aanstaan. In levercellen bijvoorbeeld zijn lever-specifieke genen actief. Waarom? Dat willen we weten.”

Platte organisatie

In het Nederlands Kanker Instituut werken een kleine 400 mensen mee aan het onderzoek. Borst is bij veel betrokken, maar houdt toch ruim tijd voor eigen onderzoek: “Het is hier gelukkig een platte organisatie en wij vergaderen niet zoveel. In de rest van Nederland heeft zich een ongelooflijke wetenschappelijke bureaucratie ontwikkeld. Ik ben een van de laatsten van mijn generatie die nog heel direct betrokken zijn bij onderzoek.”

Hij vertelt over het tweede onderzoekspunt waar hij zich mee bezighoudt: “Dat is het mechanisme van resistentie tegen kankerchemotherapeutica. Je ziet vaak dat een tumor goed reageert op een bepaalde combinatietherapie: hij krimpt. Maar dan op een gegeven moment gaat hij weer groeien. De tumorcel is resistent geworden. Wij onderzoeken hoe dat gaat. Eén van de mechanismen die we hebben helpen ontrafelen bleek te berusten op een moleculaire pomp in de celmembraam. Die pomp stelt de kankercel in staat om geneesmiddelen naar buiten te pompen. We hebben nu een tweede vorm van zo’n uitpompmechanisme gevonden en proberen daar ook de moleculaire basis van op te helderen.”

Borst wijst op het praktische belang van dit onderzoek: “Het opent mogelijkheden om bij de patiënt vooraf na te gaan of een tumor gevoelig is voor de chemotherapie die je wilt toepassen. Als je weet welk eiwit verantwoordelijk is voor resistentie, en je kunt dat ook bepalen in een klein monstertje uit het gezwel, dan kun je voorkomen dat iemand wél de bijwerkingen van chemotherapie te verduren krijgt zonder dat het resultaat heeft. “

“Dat is in ieder geval een stapje. Door zoveel mogelijk resistentiemechanismen op te helderen hopen we de behandelende dokter methoden in handen te geven om de chemotherapie effectiever te maken. Maar dat is een lange-termijn ambitie.”

Het hart van Borst ligt bij het onderzoek. “Daar lig ik wakker van”, zegt hij zelfs. “Maar ik heb het wel getrofffen met mijn vak. In de afgelopen 30 jaar heeft de medisch-biologische wetenschap uitzonderlijke successen geboekt en het eind is nog niet in zicht. Dan blijf je wel enthousiast. Wat ik in mijn leven heb meegemaakt is iets fantastisch’. Toen ik begon met kankeronderzoek was het nog volstrekt onduidelijk waar het hem in zat, nu weten we dat het altijd om een beschadiging van het DNA gaat.”

Oorsuizen ontstaat meer in de hersenen dan in de oren

Twee miljoen Nederlanders hebben het: een voortdurende piep, een brom, of gesuis in hun oren of hun hoofd. Tinnitus. Kris Boyen (1986) onderzocht de hersenen van tinnituspatiënten. Ze is audiologisch wetenschapper en werkt inmiddels als postdoc op de KNO-afdeling van het Universitair Medisch Centrum Groningen.

Wat is tinnitus precies?

Oorsuizen is de bekendste naam. Je hoort continu geluid, zonder dat er geluid van buitenaf is. Je hoort het alleen zelf en je kunt het niet afzetten.  Als het langer duurt dan vijf minuten heet het al tinnitus, en heb je het dag in dag uit dan is het chronische tinnitus. Het levert bijvoorbeeld problemen op met in slaap vallen, of een boek lezen. Een kerstfeestje of verjaardagsvisite wordt met angst tegemoet gezien. In vier op de tien gevallen gaat ernstige tinnitus ook nog samen met overgevoeligheid voor geluid, hyperacusis.

Het komt heel veel voor, maar de meesten kunnen het goed aan. Naar schatting 40.000 Nederlanders hebben er heel veel last van. Die kunnen depressief worden, hun werk kwijtraken. Er zijn zelfs gevallen bekend van mensen die een einde aan hun leven hebben gemaakt, omdat ze het niet meer verdroegen.   

Hoe komt het?

Door te veel hard geluid, maar ook stress en emotie lijken een rol te spelen. Het is nog niet duidelijk. Je treft het bijvoorbeeld bij mensen uit de industrie, en ik ken ook een dirigent. Voor mijn promotieonderzoek heb ik hersenscans van slechthorende patiënten met tinnitus vergeleken met scans van andere slechthorenden. Tinnitus gaat bijna altijd samen met gehoorverlies.

Geluid gaat eerst naar de hersenstam, om dan via de thalamus de auditieve hersenschors te bereiken, waar het geïnterpreteerd wordt. De thalamus is een knooppunt voor alle typen informatie die binnenkomt. Bij de hersenstam is er geen verschil te zien tussen de onderzochte groepen, maar bij de tinnituspatiënten is de samenwerking van de hersenstam met de hersenschors minder sterk. Dus we denken dat er iets mis is met de thalamus die daartussen zit.

We hebben daarnaast naar de grijze massa gekeken, waar ook informatie verwerkt wordt, en ook daar zijn er verschillen. We weten alleen niet wat door wat komt. 

Maar het zit dus niet in de oren?

Nee, heel lang is gedacht dat het de beschadiging van de trilhaartjes in je slakkenhuis was. Maar het doorknippen van de connectie tussen dat slakkenhuis en de hersenschors bleek niet te helpen. Soms werd de tinnitus zelfs harder. 

Is er iets aan te doen?

Nog niet. We zijn ook pas net aan het ontdekken hoe het komt. Misschien dat we net als bij Parkinsonpatiënten ooit iets kunnen met elektrodes diep in de hersenen. Nu moeten mensen het doen met trucjes als zeegeluiden afspelen bij het inslapen.

Je kunt wel proberen het te voorkomen. Niet naar die grote feesten gaan bijvoorbeeld, of in elk geval niet bij de boxen staan. Ik waarschuw mijn jongere broers. Die MP3-spelers zijn ook echt gevaarlijk. 

Woensdag 17 april spreekt dr. Kris Boyen over ‘Hersenonderzoek bij tinnitus’. 19.30 uur Wijkzorgcentrum Greunshiem, Tjotterstraat 16 Leeuwarden. Toegang: gratis. Ringleiding, schrijftolk en tolk gebarentaal aanwezig.

De voetstap van de olifant in Suriname

Op verre markten en in oerwouden verzamelt biologe Tinde van Andel niet alleen medicinale en magische planten, maar ook de bijbehorende namen en verhalen. Vorig jaar bracht ze er  400 bij elkaar in het boek Medicinale en rituele planten van Suriname. Van Andel (1967) doet een postdoc-onderzoeksproject naar medicinale planten bij het Nationaal Herbarium Nederland, dat is ondergebracht bij het Nederlands Centrum voor Biodiversiteit Naturalis.

Planten weerspiegelen de koloniale geschiedenis?

Bij elke vraag over het plantengebruik in Suriname trek je de geschiedenis van het land naar boven. Ze heten bijvoorbeeld Wilkensbitter, naar de plantagehouder die het introduceerde. Of naar een slaaf, die nog een Ghanese naam had, dus van de eerste generatie was. De Afrikaanse slaven moesten de planten in Suriname leren kennen. Onlangs is een dagboek vertaald van een Zweedse student van Linnaeus, die in 1755 observeerde hoe dat ging. Een goudmijn voor mij. Het was trial en error: er werd doorgegeven welke planten giftig waren. Soms werd die kennis gebruikt om een plantagehouder te vergiftigen, of om zelfmoord te plegen.

En de plantennamen?

Een deel komt van de oorspronkelijke Indianenbevolking. Die hebben de nieuwkomers ook dingen geleerd. Er zijn ook namen waar ik in Suriname vaak naar gevraagd had, maar waar niemand iets over kon zeggen. Die kom ik nu tegen in Ghana of Benin, waar ik intussen ook onderzoek doe. Dat zijn dus gewoon Afrikaanse namen.

Er is niet zo heel veel flora uit Afrika ook in Suriname te vinden, maar sommige planten zijn wel van dezelfde familie, of ze lijken op elkaar. Je hebt een aantal plantennamen met daarin ‘Nengre Kondre’. In nengre zie je het woord neger en kondre betekent dorp of wereld. Samen staat dat voor ‘Afrikaans’.

Heel mooi vind ik de naam azau sapatu, de voetstap van een olifant: daar lijkt het grijze plantenblaadje op, maar in Suriname zijn helemaal geen olifanten. Die moet zijn naam dus hebben gekregen van slaven die zich olifanten herinnerden. De andere kant is bruin, net een dood blaadje. Het wordt gebruikt als onzichtbaarheidskruidje.

Een magische plant dus?

Ja, vooral populair onder drugssmokkelaars. Het maakt dat je niet opvalt tussen de rest. Het werkt natuurlijk, als je dat gelooft en dus minder nerveus bent. Van ritueel gebruikte planten kun je trouwens soms de oorsprong goed thuisbrengen, zoals bij planten die konden helpen water over te steken.

Zijn de medicinale planten inderdaad medicinaal?

Soms zeker, middelen tegen wondjes en zweren bijvoorbeeld. Maar planten worden meestal genomen om de algemene gezondheid te verbeteren. Zo eten ze in Suriname veel bittere groentes. Dat is goed voor je bloed, zeggen ze daar. En het is waarschijnlijk dat je minder snel last van diabetes krijgt door die planten. Die ziekte is ook in Suriname in opkomst, vooral onder Hindoestanen. Eigenlijk blijkt iedereen met een Indiase afkomst er extra gevoelig voor. Indiaas eten, met die curry’s en vegetarisch is in feite een medicinaal dieet.  

Dinsdag 19 juni spreekt dr. Tinde van Andel over ‘Medicinale planten uit Suriname’. 19.15 uur. Hortus Botanicus,  Plantage Middenlaan 2a Amsterdam. Toegang: € 7,50

NOOT: Dezelfde dag in NRC Next verschenen onder de kop ‘Eet een “olifantsvoetstap” en verdwijn in de massa’.

De uitdaging is alle plekken in het lichaam te kunnen bereiken

Een flinke jaap overhouden aan een operatie is een uitzondering aan het worden. De technieken en apparatuur om via hele kleine openingen ons lichaam binnen te gaan en daar een scala aan medische ingrepen te doen, groeien al een paar decennia spectaculair. Mede dankzij de Minimaal-invasieve techniekgroep van de afdeling Biomechanical Engineering bij de TU Delft, waar wiskundige Jenny Dankelman (1961) de leiding heeft. 

Zijn de voordelen van die sleutelgatoperaties altijd groter dan de nadelen?

Het gaat niet alleen om opereren via minisneetjes, maar ook om werken via naalden en katheters. Bij alles wat we ‘minimaal invasief’ noemen geldt dat het minder schade oplevert aan weefsels. Het leidt tot snellere genezing, minder pijn en ook cosmetisch is het natuurlijk een voordeel. Voor een dichtgeslibde kransslagader moest vroeger je hele borstkas open, en lag je weken in het ziekenhuis. Met het dotteren van nu nog maar een of twee dagen. En na een galblaasoperatie sta je tegenwoordig na een dag alweer buiten.

Ook economisch, en vanwege de vergrijzing en het dreigende gebrek aan personeel zijn er grote voordelen. Maar het is vaak wel lastig werken. Er wordt bij een biopt wel eens naast geprikt, dan wil je bij kunnen sturen. Onze uitdaging hier is alle plekken in het lichaam te kunnen bereiken.

Wat betekent dat in de praktijk?

Dingen moeten stuurbaar zijn, en flexibel, maar vaak ook weer stijf als je ter plekke iets wilt doen. Dus houden we zoektochten naar kunststoffen die afhankelijk van de temperatuur hard of zacht zijn, wat we dan met buisjes water reguleren. Voor een ingreep tijdens een MRI-scan kun je geen metaal gebruiken. En het materiaal moet te steriliseren zijn, of heel goedkoop.  We kijken ook naar hoe de natuur dingen oplost. Zo hebben we concepten gehaald uit de mooie bewegingen die inktvissen met hun tentakels maken. Dat kunnen ze door een ring van allemaal spiertjes. Wij maken nu ringen van kabels, opgesloten tussen  veertjes – onze instrumenten hebben vaak veel kabeltjes, die goed moeten meebewegen. 

Wat brengt de toekomst nog meer voor de operatiekamer?

We hebben de kleinst stuurbare katheter ter wereld gemaakt, minder dan een millimeter groot. Op het topje kunnen we mini-sensoren zetten, waarmee je diagnoses kunt doen. De volgende stap is zo ook patiënten te gaan behandelen. Bijvoorbeeld tumorweefsel lokaal wegbranden. We maken prototypes, en meestal leiden die binnen vijf jaar tot een verkrijgbaar instrument. 

Hoe komt een wiskundige eigenlijk in deze wereld terecht?

Na m’n afstuderen ben ik hier in Delft aan simulatiemodellen voor hartspierdoorbloeding gaan werken. Zo is het begonnen. Hiervoor heb ik ook leren opereren op proefdieren. Ik weet nu hoe moeilijk dat vak is, en dat elke patiënt weer anders is. Aan die onzekerheid moet je wennen. En training is natuurlijk belangrijk. We maken hier ook trainingssystemen, waarmee iemand buiten de patiënt bijvoorbeeld kan oefenen wat je moet leren voelen bij een ruggenprik. 

Zondag 25 september spreekt prof. dr. Jenny Dankelman  over ‘De operatiekamer van de toekomst’. 11.00 uur, Science Centre TU Delft, Mijnbouwstraat 120, Delft. Toegang: gratis.

In NRC Next stond hier op dinsdag 20 september boven: ‘Krimpend litteken’

 

Kleppen uit het lab laten werken in een hart

Elke dag gaan onze hartkleppen 100.000 keer open en weer dicht. Al heel wat jaren is Carlijn Bouten bezig om het stevige en heel flexibele weefsel waaruit hartkleppen bestaan te laten groeien in een laboratorium. Uit echte mensencellen. Tissue-engineering heet dat. Bouten (1967) is hoogleraar Cel-Matrix Interactie aan de Technische Universiteit Eindhoven . 

Er bestaan toch al kunststof hartkleppen?

Ja, maar wat wij willen, is in plaats van dode levende implantaten maken, die kunnen groeien en zich aanpassen. Vooral voor jonge patiënten is dat belangrijk. Die hoeven dan niet telkens opnieuw geopereerd te worden omdat ze zelf gegroeid zijn. En bij weefsel van eigen cellen speelt afstoting door het lichaam minder.

Wel zijn we nu aan het testen of hartkleppen uit eigen cellen laten groeien voor iedereen geschikt is. Als je bijvoorbeeld suikerziekte hebt of nierfalen, dan breng je die ziekte ook weer in. We werken met cellen van verschillende patiënten, en er blijkt inderdaad variatie te zitten in hoe goed het lukt. Nu zijn we op zoek naar biomarkers, eiwitten die als voorspeller dienst kunnen doen, zodat je van te voren kunt screenen of iemand een goede kandidaat is voor nieuwe eigen hartkleppen. 

Staat het al zover dan?

We staan inmiddels op de grens van de vertaalslag naar de mens maken. Want we zijn in staat om hartkleppen in het lab te maken, en verkeren in de preklinische fase. Dat is een mooi woord voor proefdieronderzoek. Maar ik geef geen schatting hoe lang het nog duurt. Er is heel weinig geld voor, en je hebt met heel veel regelgeving te maken. Het hangt in elk geval ook af van investeerders – we hebben private partners nodig.

We werken overigens aan twee technieken. Niet alleen laten we weefsel buiten de patiënt, dus in het lab, groeien, maar ook maken we slim dragermateriaal dat in het lichaam een omslag van dood naar levend materiaal kan maken. Je brengt bijvoorbeeld een prothese in de vorm van een bloedvat in. Dat trekt de juiste cellen aan, en wordt dan langzaam maar zeker zelf afgebroken, lost op. Dat is waar de wereld nu naartoe gaat. 

En een heel hart?

Daar was tien jaar geleden al een hype over. Maar het is heel ingewikkeld. Hele organen, dus ook nieren of levers, hebben vertakkende bloedvaten en –vaatjes nodig. Die gecontroleerd laten groeien kunnen we nog niet. Maar we leren zoveel, bijvoorbeeld over hoe we het hart kunnen aanzetten zichzelf te repareren, dat ik wel mogelijkheden zie in een combinatie van technologieën. Daarbij zou je een bepaalde functie van het orgaan kunnen nabootsen door van dat intelligente dragermateriaal in te brengen. 

Is er al biefstuk uit het lab op komst?

Er wordt inderdaad serieus aan kweekvlees gewerkt, op basis van hetzelfde soort onderzoek. Maar voorlopig zal het eerder smeerworst dan biefstuk opleveren. Want voor echte biefstuk heb je die lastig te kweken doorbloede spieren nodig. 

Woensdag 5 oktober spreekt prof. dr. Carlijn Bouten over ‘De maakbare mens’. 13.00 uur. Boothzaal, Universiteitsbibliotheek, De Uithof Utrecht. Toegang en broodjes gratis.

NRC Next zette op dinsdag 4 oktober ‘Kweek je eigen hartklep’ boven dit interview.

Jezelf onderzoeken door het slikken van een laboratoriumchip

Thuis de kwaliteit van je sperma controleren, met een privélaboratoriumpje ter grootte van een euro. Een pil slikken die ‘ziet’ of je darmkanker hebt. Het kan al bijna, volgens technisch natuurkundige Albert van den Berg (1957), die systemen bouwt om gezondheid te meten op de miniminischaal van de nanometer. Hij is universiteitshoogleraar bij het MESA+ instituut van de Universiteit Twente. 

Hoe krijg je een heel laboratorium op een chip?

Op grote plakken silicium of glas maak je in het Nanolab een paar duizend kleine chips, waarin minuscule structuurtjes gemaakt zijn: hele kleine gangetjes waar vloeistof door kan, en hele fijne draadjes, die elektrische spanning meten. Materiaalkosten zijn bijna verwaarloosbaar.

Maar je kan technisch nog zo goed zijn, of iets een commercieel succes wordt is iets anders. Deels zit je met het wat conservatieve medische bolwerk, en er zijn ethische kwesties. We willen bijvoorbeeld de uitslag van een pil die meet of er afwijkend, kwaadaardig DNA in je darmen zit, automatisch door laten geven aan de arts. Darmkanker, maar ook andere vormen van kanker zullen over een aantal jaren zo te screenen worden. 

Waarom een chip voor sperma?

Dan hoeven mannen niet meer met potjes in de weer in het ziekenhuis. Bij tien procent van de stellen die kinderen willen, levert dat problemen op. In de helft van de gevallen ligt dat aan de man. Het gaat om de vorm, de beweeglijkheid en de concentratie van spermacellen. Van alle diersoorten is het sperma van mensen en katten het slechtste – maar zo’n vijftien procent is goedgevormd. Met een heel klein druppeltje de beweeglijkheid bepalen, lukt ons inmiddels. 

Zijn er al ‘lab-chips’ in productie?

We hebben er een ontwikkeld die lithiumconcentraties in het bloed meet. Lithium wordt geslikt door mensen die manisch-depressief zijn, en het bedrijf Medimate heeft dat gecommercialiseerd. Maar die chip werkt voor alle ionen, deeltjes waarvan je de elektrische lading kunt meten: natrium, calcium, kalium. Je kunt er zelfs bier mee onderzoeken: Grolsch en Heineken blijken hun eigen ‘handtekening’ te hebben. Maar dat is voor de gein.

Eigenlijk diezelfde chip is nu net in productie gegaan bij een andere spinoff van onze groep, Blue4Green, om melkziekte bij koeien te ontdekken. Na de geboorte van een kalf moet de melkproductie weer op gang komen, wat bij een deel van de koeien niet gebeurt door calciumgebrek. Ze allemaal calcium geven is geen optie voor een veehouder, want een teveel is slecht voor hun hart. Met die chips en een uitleesapparaat weten ze precies welke koeien melkziekte hebben.

Wat lonkt er in de verte?

We werken ook met levende cellen, die we laten fuseren, om op den duur weefsels op een chip te maken, zoals een nier-op-een-chip. Allerlei processen, bijvoorbeeld de filtering van afvalstoffen, werken ook op nanoschaal. Als je die heel goed kunt meten, geeft dat nieuwe inspiratie die wellicht ooit een draagbare kunstnier oplevert. 

Morgen  spreekt prof. dr. ir. Albert van den Berg over ‘Laboratoria op een chip’. Paard van Troje, Prinsengracht 12, Den Haag.  20.00 uur. Toegang: € 8,50

NRC Next kopte de volgende dag: ‘Slik een chip’.

Een met goud beslagen kabinet vol geneeskracht

Het meer dan manshoge boek met goudbeslag uit 1661 gaat bijna nooit open. Maar aanstaande zondag laat conservator Tim Huisman van het Boerhaave Museum zien wat zich achter de titel Thesaurus Sanitatis – zoiets als ‘bijbel der gezondheid’ –  bevindt. Huisman (1964) is kunsthistoricus en gespecialiseerd in medische geschiedenis. 

Het is een nepboek?

Als je het opendoet zie je een heleboel laatjes. En aan de binnenkant van het omslag, dat dan de deur van een kast blijkt te zijn, staat een geschilderd landschap vol welig tierende planten. Het gaat om een simpliciakast. Simplicia zijn ongemengde geneeskrachtige stoffen waaruit apothekers medicijnen samenstelden. Deze is van het Haagse apothekersgilde. Het is de oudste die we kennen, en voor zover ik weet de enige in de vorm van een boek. 

Was het een soort voorraadkast voor een apotheek?

Nee, deze kast werden gebruikt bij examens. Als apotheker leerde je het vak in de praktijk. Dat duurde een jaar of zes. Je begon als een soort krullenjongen, en klom dan op. In de gildes ging dat heel gedegen en was alles gereguleerd. Een gezel ging van meester naar meester, en tot slot kwam de meesterproef. Ten overstaande van het gildebestuur moesten gezellen uit de inhoud van een simpliciakast een medicijn samenstellen, met precies de goede hoeveelheden.

Het pièce de resistance was ‘theriacum’. Daar gingen soms meer dan twintig ingrediënten in, van zwarte peper en Arabische gom tot allerlei opiaten. Het was goed voor van alles, bijna Haarlemmer olie: bij beroertes, vallende ziekte, lammigheid, geelzucht, stuipen, rode loop – een darmkwaal – en nog veel meer. Tot aan de Napoleontische tijd, toen de gildes werden opgeheven, werd je op deze manier apotheker. Zelf medicijnen samenstellen zijn apothekers trouwens blijven doen tot in de jaren tachtig van de vorige eeuw. 

Zit er iets in de laatjes?

Bij deze alleen wat doosjes met stofjes uit de negentiende eeuw. Maar we hebben ook een Amsterdamse simpliciakast, die wel compleet is. De inhoud was keurig gesystematiseerd, en onderverdeeld in planten, dieren en stenen. Wat je vaak vindt is grappig genoeg rabarber, maar ook aarde uit verschillende streken.

Echt spectaculair is bezoar: een steenachtig aangroeisel dat ontstaat in de maag van geiten in Klein-Azië, die een gomachtig plantje eten. Een bolletje, waar wat van afgeschraapt kon worden. Dat zou in staat zijn gif te neutraliseren. In onze collectie hebben we ook een in goud gevat stukje bezoar, een soort amulet, dat hooggeplaatste personen in de wijn konden dopen als ze bang waren dat iemand ze wilde vergiftigen. 

Werkten die medicijnen ook?

We zijn geneigd daar wat denigrerend over te doen, maar er was veel ervaringskennis. De koortswerende werking van wilgenhout bijvoorbeeld was bekend, en later ook van kinine dat uit Amerika werd gehaald. Maar men dacht ook:  hoe exotischer hoe beter.  Het meest tot de verbeelding sprekende was ‘mummia’, stukjes mummie, gedroogd mensenvlees. En ‘mummia vera’ was het summum: mummie uit Egypte. Bijzonder zeldzaam. 

Zondag 29 mei spreekt dr. Tim Huisman over ‘De simpliciakast’. 14.00 u. Museum Boerhaave, Lange Sint Agnietenstraat 10, Leiden. Toegang: entreekaartje museum.

‘Pillenboek met laatjes’ was de fraaie kop in NRC Next boven dit stukje op dinsdag 24 mei.

Medische anti-hypes

Frits Rosendaal onderzoekt onder meer het risico op trombose, en maakte van nabij de internationale ophef mee over vliegen en over een nieuwe pil. Zulke medische hypes verlopen volgens een vast patroon, zegt hij. Rosendaal (1959) is hoogleraar Klinische Epidemiologie aan de Universiteit Leiden.

Hoe gevaarlijk is trombose?

‘Dat wordt onderschat. Stolsels in de aderen die het bloed moeten terugbrengen naar het hart, kunnen je een pijnlijk, dik been geven, maar ook loslaten en dan een longembolie veroorzaken. Dat is in ongeveer tien procent van de gevallen dodelijk. Het risico op die stolsels wordt onder andere groter bij lang stilzitten.’

‘In 2000 stierf een jonge Engelse vrouw na een vliegreis naar Australië aan trombose, en ontstond er een hype over het grote gevaar van vliegen. Maar waarschijnlijk zijn alleen lange en elkaar snel opvolgende vluchten flink risicoverhogend. Ook de pil vergroot je kans op trombose. Reden die niet zo lang door te slikken als in Nederland gebruikelijk is. Maar bij de derdegeneratiepil, die in 1995 uitkwam, bleek al snel dat die het al bekende pilrisico nog eens verdubbelde. In de hype daarna zag je de farmaceutische industrie precies doen wat ze altijd doen.’

Hoe verloopt zo’n hype dan?

‘Eerst brengt een onderzoeker het ongunstige bericht, liefst in een witte jas in het journaal. Dan – hoor en wederhoor – gaat de industrie ontkennen. Eerst zelf, daarna via een ingehuurde onderzoeker. Vervolgens komen ze met iets onwaarschijnlijks: het pilonderzoek bijvoorbeeld was niet gecorrigeerd voor seksuele activiteit. Nee, waarom zou je ook? Daarna zeggen ze dat het gecompliceerd is en dat er ergere problemen zijn: je hebt meer kans op trombose bij zwangerschap dan bij die derdegeneratiepil. Dat is waar, maar het zou alleen een argument zijn als er geen andere pillen bestonden. En soms beginnen ze na een tijdje met wat ik een anti-hype noem: er zou een golf abortussen door Engeland zijn gegaan door de ‘pill scare’. Dat bleek niet waar te zijn. Ronduit toegeven gebeurt nooit. De marketing voor die pil ging ook gewoon keihard door.’

‘Zo’n hype is telkens een spel van belanghebbenden, die willen scoren, of verdienen. Niet alleen de farmaceutische industrie, maar ook onderzoekers, journalisten, de overheid en letselschadeadvocaten doen mee.’

Onderzoekers zijn ook niet te vertrouwen?

‘Niet allemaal. Of ze financiële banden hebben met de industrie blijkt grote invloed te hebben op hun uitkomsten. Ook bij de derdegeneratiepillen viel het door de industrie betaalde onderzoek veel vaker positief uit. Zulke banden zouden eigenlijk niet moeten bestaan, en in ieder geval altijd bekend moeten zijn.’

En de rol van de overheid?

‘Die maakt het soms erger. Voorwaarde voor de toekenning van onderzoekssubsidies is steeds vaker dat er samengewerkt wordt met de industrie. En die zet meestal geen medicijnen voor zeldzame ziekten op de onderzoeksagenda. En ook geen klinisch onderzoek naar bijwerkingen als een middel al op de markt is. Terwijl ze dan pas allemaal duidelijk worden.’ 

Vanavond spreekt prof.dr. Frits Rosendaal over ‘Medische hypes’, 20.00 uur, Paard van Troje, Prinsengracht 12 Den Haag. Toegang: € 8,50.

‘Gehypete pillenangst’ zette NRC Next ’s ochtends boven dit stuk.

Placebo-effect wint het van de pil

Jozien Bensing (1950) heeft een collectie video’s van wat zich afspeelt in de spreekkamer, die teruggaat tot 1976. De hoogleraar Klinische Psychologie en Gezondheidspsychologie heeft grote vraagtekens bij de huidige verdeling van het geld in de gezondheidszorg.

Is er veel veranderd tussen dokters en patiënten?
‘Dat de patiënt mondiger is geworden, zoals je vaak hoort, zie je niet terug in de spreekkamer. Zelfs mondige mensen voelen zich nog steeds klein worden als ze bij de dokter binnenkomen. Ikzelf ook.’ 

‘De computer maakt verschil. Mensen vallen acuut stil als de arts zich naar het scherm richt. Dat deden ze niet toen er nog geschreven werd. Gemiddeld gaan daar twee van de tien minuten die een consult duurt mee heen. Er is dus zo’n twintig procent minder communicatie.’

‘Intussen zijn de artsen meer ziektegericht dan vroeger. De afgelopen jaren zijn er veel richtlijnen en protocollen gekomen, die gebaseerd zijn op harde onderzoeksresultaten. Die rationele, ‘Evidence Based’-benadering heeft veel goeds gebracht, maar het heeft ook een schaduwzijde. De patiënt wordt in stukjes gehakt. Artsen spreken over ‘de galblaas op kamer 4’. Zelfs bij de huisarts zie je segmentering opkomen: praktijkverpleegkundigen die taken overnemen bijvoorbeeld. Dat één iemand de hele patiënt overziet, die hele psycho-sociale relatie staat onder druk.’ 

Waarom is dat erg?
‘De kennis over het belang van communicatie in de gezondheidszorg groeit. De ‘zachte’ kant blijkt hard. Je kunt het bijvoorbeeld zien op MRI-scans van de hersenen. Kijk, er zijn drie factoren die mensen beter maken. Medische behandelingen en technieken, waar verreweg het meeste geld naartoe gaat. Terwijl toch een aantal jaar geleden bleek dat 93 procent van alle medische tests geen afwijkingen laat zien. Daarnaast heb je het natuurlijk beloop – veel gaat vanzelf over – en het placebo-effect.’ 

Het placebo-effect is toch nep?
‘Zo wordt het afgedaan. Onderzoekers poetsen het weg. Maar het komt keer op keer als glashard resultaat uit onderzoek: niet alleen de medische behandeling werkt, maar ook de wijze waarop die wordt toegediend. De kracht van dat placebo-effect lijkt zelfs toe te nemen, de farmaceutische industrie heeft moeite boven het effect uit te komen. Deels waarschijnlijk omdat de meerwinst van nieuwe medicijnen kleiner wordt, maar mensen gaan ook steeds meer geloven dat medische behandelingen helpen.’

‘En vertrouwen werkt meetbaar. Geef je een patiënt met veel pijn een pijnstiller per infuus, dan werkt die sneller én beter wanneer een aardige verpleegster hem aankondigt, dan wanneer je hem toedient zonder iets te zeggen. Het lichaam heeft dan langer nodig zich te realiseren dat er iets gebeurt. In de hersenen leidt een aankondiging tot de aanmaak van dopamine en endorfinen, natuurlijke pijnstillers.’

‘Als een patiënt zijn dokter niet vertrouwt, wordt hij moeilijker beter. Naar die fenomenen zou veel meer geld en aandacht moeten.’ 

Heeft u nog praktische tips? 
‘Ja, als je de spreekkamer binnenkomt meteen zeggen waar je voor komt. Want anders bepaalt de arts al na 23 seconden de agenda.’ 

Donderdag spreekt prof.dr. Jozien Bensing tijdens ‘de Nacht van Descartes, Mens of Machine’ over Spreekkamerrituelen. 20.15 uur, Geertekerk, Geertekerkhof 23, Utrecht. Toegang gratis.

In NRC Next verscheen dit stuk op 24 september, onder ongeveer dezelfde, de lading niet echt dekkende kop: ‘Placebo wint van de pil’. 

Ieder uur stijgt onze levensverwachting met een kwartier

Jan Hoeijmakers (1951) mag er graag op wijzen dat onze levensverwachting stijgt en stijgt: per uur komt er een kwartier bij. Dat betekent dat we elke tien jaar gemiddeld tweeëneenhalf jaar ouder worden. Maar wat is veroudering? Om dat begrijpen moet je volgens Hoeijmakers bij het repareren van ons erfelijk materiaal zijn. Hij is hoogleraar moleculaire genetica aan het Erasmus MC. 

Moet er veel gerepareerd worden in ons lichaam?

Per cel gaan er elke dag wel 50.000 bouwstenen kapot. Repareren gaat met een heel team van eiwitten. Je hebt er die fouten opsporen, andere zorgen voor het openritsen van de dubbele DNA-strengen, later komen de ‘chirurgen’ die een stukje wegknippen, weer andere eiwitten vullen het gat weer op, enzovoort. Wij hebben de genen voor die eiwitten als eersten geïsoleerd. Er zijn ook verschillende reparatieprocessen. Als die het niet goed meer doen, leidt dat onder andere tot verouderingsverschijnselen.

Is alle veroudering een kwestie van gebrekkige reparaties?

Hele goeie vraag, maar als je me in m’n hart kijkt zeg ik: het meeste wel. We waren overigens helemaal niet op zoek naar veroudering, maar deden kankeronderzoek. Het liep via een paar uiterst zeldzame ziektes, waaronder  xeroderma pigmentosa, wat overgevoelig voor zonlicht maakt en heel snel tot huidkanker leidt. Maankinderen heten de patiëntjes ook wel: ze kunnen geen daglicht verdragen.

Heel raadselachtig en naar is ook het syndroom van Cockayne, waarbij kinderen vermageren, niet groeien. En bij TTD, trichothiodystrofie, krijgen ze daarnaast onder meer broze nagels en haren, en worden meestal maar vijf of zes. Omdat die ziektes zo weinig voorkomen, is onderzoek en vergelijken lastig. Maar we kunnen ze wel bij muizen als het ware nadoen. Toen bleek dat de muisjes grijs werden! Pas op dat moment dachten we: zijn ze aan het verouderen? Dat bleek zonneklaar het geval. En toen we twee van die ziektes tegelijk inbouwden ging het nog sneller.

Hebben we er in de praktijk iets aan?

We konden ook zien dat die muisjes heel klein bleven, ze waren hun groei aan het onderdrukken. Energie gaat dan in onderhoud zitten, en in het afweersysteem op peil houden. Alle organismen hebben van nature al die reactie als het niet goed gaat, als er bijvoorbeeld niet genoeg te eten is. Van calorische restrictie word je ook ouder. Maar diëten is moeilijk. Als we nou in staat zijn de stoffen te vinden die het lichaam prikkelen om op een lager pitje te gaan, zodat de stofwisseling en de afweer het beter doen, dan zouden we die in een pil kunnen stoppen. Onsterfelijk kunnen we niet worden, maar als je al die ouderdomsziektes, ook diabetes, botontkalking, alzheimer kunt remmen of voorkomen…

Maken wij dat nog mee?

Nou, het gaat razendsnel. Ik sta elke keer versteld. Van dat repareren wisten we niks toen ik begon. Van dat vertragen van het metabolisme ook niet. Natuurlijk kan ik niet precies zeggen wanneer, maar die pil komt er. 

Dinsdag 15 mei spreekt prof. dr. Jan Hoeijmakers over ‘Lang leve onze genen’. 20.00 uur. Paard van Troje, Prinsegracht 12, Den Haag. Toegang: € 7,-

‘Een lichaam dat op dieet is repareert zichzelf beter’, zette NRC Next boven dit stuk.

Genen fluisteren of schreeuwen in een levenslang concert

Ze spreekt over een concert van onze genen. Die staan niet alleen aan of uit, maar ze kunnen ook luid schreeuwen of juist fluisteren. Marianne Rots (1970) is hoogleraar Moleculaire Epigenetica aan het Universitair Medisch Centrum Groningen.   

Zit het met erfelijkheid heel anders dan we dachten?

‘In 2000 was er de ‘schets van het boek des levens’. Voor het eerst was de volgorde van ons hele DNA beschreven. De hoop was om de posities in het genoom te vinden die ziektes zoals kanker en diabetes kunnen voorspellen. Dat kan door het DNA van patiëntengroepen te vergelijken met het DNA van mensen die die ziekte niet hebben. Maar dergelijke ‘markers’ voor erfelijke aanleg terugvinden in het genoom bleek niet goed te lukken. Dus was de vraag: waren ze er niet, of keken we niet goed?’ 

En?

‘Het kan nog steeds dat we niet goed kijken, maar er speelt ook iets anders. Van dat hele grote genoom bleek uiteindelijk maar 1,2 procent de blauwdruk te zijn met de codes voor eiwitten. Dat is maar een heel klein stukje van die drie miljard bouwstenen die ons DNA bevat. In de rest van het DNA zitten allerlei regulerende mechanismen. Bij veel ziektes functioneren regulerende gebieden niet goed.’ 

Maar wat is epigenetica dan precies?

‘Epigenetica betekent zoiets als ‘bovenop het DNA’.  In elke lichaamscel die je hebt zit hetzelfde DNA, maar een niercel heeft een andere set genen aanstaan dan een levercel, en die onthoudt hij ook bij celdeling. Welke er aan gaan, dat is epigenetica. Op het hele genoom zitten wat ik maar even vlaggetjes noem, die signaleren of een gen aan of uit moet, en ook of het harder of zachter moet ‘werken’.

Hier zit de link tussen nature en nurture: je genen-set is waarmee je geboren wordt, maar allerlei omgevingsfactoren beïnvloeden welke genen harder of zachter aanstaan. Daar gaat wel eens iets mis, en dat  kan resulteren in serieuze ziekten zoals kanker. In mijn laboratorium hebben we nu een techniek ontwikkeld om veel te hard schreeuwende genen blijvend de mond te snoeren, of zwijgende genen weer aan te schakelen, door nieuwe ‘vlaggen’ neer te zetten. Dat kan heel precies. Het is echt een revolutie in de biologie.’ 

Maar je blijkt te kunnen erven wat je moeder heeft meegemaakt of gedaan?

‘Ja. En je vader. Bij mannen die voor hun veertiende hebben gerookt bijvoorbeeld verandert er iets aan hun erfelijk materiaal, wat ze later kunnen doorgeven aan hun kinderen.

Maar de nadruk ligt steeds op nadelige effecten die doorgegeven worden, terwijl wat ik geweldig vind nou net de andere kant van epigenetica is: je kunt veranderingen ook zelf terugdraaien.

Neem rokers. De werking van hun tumorsuppressorgenen, dus de genen die de kans op kanker onderdrukken, raakt gedimd. Die genen worden dichtgezet. Maar dat is omkeerbaar, bijvoorbeeld met de juiste voeding. Van broccoli blijk je gezonder te worden.’

Zondag 26 mei spreekt prof. dr. Marianne Rots over ‘Epigenetica en het bouwplan van ons lichaam’. 11.00 uur. Paradiso, Weteringschans 6 Amsterdam. Toegang: € 11,-,  studenten € 5,-

Magere chocola die toch vet smaakt, dankzij nanodeeltjes

Mayonaise die net zo romig smaakt en voelt als altijd, maar bijna helemaal uit water bestaat. Met behulp van nanodeeltjes (de schaal van een miljoenste van een millimeter) kan die gemaakt worden. Alleen is volgens Ruud Peters (1960) nog niet duidelijk hoe en of zulke deeltjes door ons lichaam verwerkt worden. Hij is onderzoeker bij het Rikilt, het Instituut voor Voedselveiligheid van de Universiteit van Wageningen. 

Hoe kan het eigenlijk dat hele kleine nanodeeltjes zich heel anders gedragen dan grotere deeltjes?

Je moet dat zo zien: het gaat om de hoeveelheid oppervlakte tegenover de inhoud. Als je iets in tweeën zaagt heb je meer oppervlak, je krijgt dan twee snijvlakken erbij. Snij je alles nog eens  doormidden dan worden het er weer meer. Hoe kleiner hoe meer oppervlak dus. Dat blijkt veel uit te maken. Neem bijvoorbeeld aluminium. Als het gewoon folie is, doe je daar je brood in, maar op nanoniveau lanceren ze er de spaceshuttle mee. Dan is het heel brandbaar spul in de boosterraketten aan de zijkant. 

En als we het in eten stoppen?

Dan kan het bijvoorbeeld voedselbederf tegengaan. Nanozilverdeeltjes zijn antibacterieel. Mijn vrouw heeft contactlensdoosjes waar ze in zitten, en er zijn ook koelkasten waar ze in het plastic aan de binnenzijde zijn verwerkt. Maar je kunt er ook structuren mee bouwen, bijvoorbeeld in de vorm van een nanovoetbal.

En je kunt mayonaise maken van bolletjes vet – met binnenin water. Dan heb je maar een heel dun laagje waar calorieën in zitten. Dat scheelt zo negentig procent, schat ik. Het mondgevoel is hetzelfde als bij gewone mayonaise. Volgens datzelfde idee wordt er ook chocolade gemaakt. Normaal gesproken zit er cacaovet binnenin, maar hier stopt men silica in, zand dus. Het is te koop. Google maar eens op slim chocolate

Waarom eten we niet massaal die chocola dan?

In de consumentenperceptie staat het tegen. Een paar jaar geleden gebruikten bedrijven ‘nano’ bijna als een marketing tool. Als je nu op internet kijkt, zie je dat niet meer. Als het in voeding zit, vinden mensen het toch een beetje eng en daardoor lijkt het enigszins op de discussie die we hebben gehad over GMO’s, genetisch gemodicificeerde organismen. Veel mensen zijn bang voor grote ongelukken. 

Hoe terecht is de angst?

We weten het nog niet, maar we zijn het nu aan het testen. Daarvoor hebben we inmiddels een aantal technieken ontwikkeld. Gewoon kijken onder de elektronenmicroscoop alleen kan niet, want grotere deeltjes uit de voeding zitten dan in de weg en benemen je het zicht op de nanodeeltjes. In modellen kunnen we nu het gedrag van sommige nanodeeltjes volgen tot ze de maag verlaten. Stel dat ze vervolgens gewoon door de darmen heengaan en bij de volgende toiletgang uitgescheiden worden, dan kan er geen gevaar zijn, want het lichaam neemt ze dan niet op. Maar dat weten we dus nog niet. 

Zondag 2 december spreekt prof. dr. Ruud Peters over ‘Nano in voeding’ als onderdeel van een nanoweekend. 12.30 uur. Museum Boerhaave, Lange St. Agnietenstraat 10 Leiden. Toegang: gratis.

‘Goed voor de slanke lijn: nanochocolade met zand’ zette NRC Next ’s ochtends boven dit interview.

Noot: In allebei de kranten bleef mijn foute nanoschaal staan. Ai. Het is niet een miljoenste van een centimeter, maar van een millimeter. Zoals hierboven nu wel juist staat.

Gezond en 100 jaar

Al vanaf 1840 loopt onze levensverwachting spectaculair, in een rechte lijn omhoog. Vrouwen worden hier nu gemiddeld 82, mannen 78. Volgens Steven Lamberts (1944) draait alles om het samenspel tussen aangeboren zaken en onze omgeving. Hij is hoogleraar inwendige geneeskunde aan de Erasmus Universiteit.

Wat houdt ouder worden medisch gezien in?

‘Veroudering is geen ziekte, maar een langzaam verlies van lichaamsfuncties. Omdat we veel reserve hebben, merken we er niet erg veel van dat bijvoorbeeld onze longen, nieren en hart achteruitgaan. Alleen inspanningsprestaties lopen onherroepelijk terug. Het algemene record voor de marathon staat op twee uur en wat minuten, het record voor een tachtigjarige komt net boven de vier uur.’

Hoe komt dat?

‘Er zijn verschillende theorieën over veroudering. Vorig jaar was de Nobelprijs voor Geneeskunde voor onderzoek naar de uiteinden van chromosomen, de telomeren. Die worden steeds korter en rafeliger, waardoor op den duur celdeling niet goed meer volbracht wordt.

Daarnaast bestaan er genen die voor herstel van DNA-schade zorgen. Kleine afwijkingen in de enzymen die dat herstelwerk doen, leiden tot muizen die er al verschrikkelijk oud uitzien als ze achttien maanden zijn.’

‘Ook de gevoeligheid voor het stresshormoon cortisol speelt een grote rol. Wie licht ongevoelig is, leeft langer en beter, en wordt bijvoorbeeld niet gauw dement of depressief. Dat is zo’n zes à zeven procent van de bevolking. Jongens van 18 uit die categorie zijn vijf centimeter langer, hebben sterkere spieren en kunnen harder rennen. Evolutionair gezien begrijpelijk: je hebt iemand nodig om de beesten te vangen.’

‘Maar veertig procent is juist iets gevoeliger voor cortisol. Dat zijn de mensen die onder meer snel overgewicht krijgen en insulineresistentie ontwikkelen, dus suikerziek worden. Heel lang was het natuurlijk gunstig als je elke calorie op je billen of buik opsloeg, maar in de omgeving van nu, met die overvloed aan eten en de verborgen calorieën die de voedselindustrie overal in stopt, is het een nadelige eigenschap geworden. Vijf procent heeft inmiddels suikerziekte.’

Waar zit het probleem precies?

‘Niet iedereen is het met me eens, maar ik denk dat insuline de sleutel bevat. Gezonde honderdjarigen verwerken met een snufje van hun eigen insuline nog steeds suiker als een twintigjarige. Het is een dilemma: sterk beperkte calorie-inname is heel goed voor ons. Vorig jaar kwamen de resultaten van een studie met zo’n veertig apen naar buiten, met foto’s. De helft die twintig jaar onbeperkt had kunnen eten, zag eruit als echt bejaarde, ingezakte apen, met zwakke spieren, haaruitval. De andere helft, die op dieet was gehouden, zag er prima uit. Vrouwen zouden zich moeten beperken tot 1800 calorieën, mannen tot 2000.’

Heeft u ook een makkelijker uit te voeren tip?

‘Je bovenbenen getraind houden. Zolang je niet de pech van echte ziektes hebt, gaat alles beter als je goed kunt lopen. Verder verwacht ik steeds meer individuele medicatie, waarbij je ook met genetische variatie rekening kunt gaan houden.’ 

Zondag spreekt prof.dr. Steven Lamberts over ‘Succesvol ouder worden – nature of nurture?’, 11.00 uur. Paradiso, Weteringschans 6-8 Amsterdam. Toegang €10,- (studenten € 5,-)

NRC Next zette ’s ochtends ‘Ouder door insuline’ boven dit interview.

Fototentoonstelling met pokken, grimassen en syfilisvlekken

Al vanaf 1840 werden er mensen met ziektes gefotografeerd. En nadat Kodak in 1888 met de eerste doos-camera kwam, werd het onder dokters populair patiënten vast te leggen. Medisch historica Mieneke te Hennepe (1975) is conservator in Museum Boerhaave en bereidt een tentoonstelling voor over medische fotoportretten.

Wat voor ziektes werden er vastgelegd?

‘Ziektes die aan de oppervlakte te zien zijn. Gewonde soldaten uit de Amerikaanse Burgeroorlog horen tot de vrij vroege foto’s. Huidziekten waren interessant om vast te leggen. Veel orthopedie ook: mensen met een scheefgegroeide rug bijvoorbeeld. En psychiatrie zie je veel. Hysterie en dergelijke kon je aan de lichaamshouding en de gezichten afzien. Iets later zag je ook dat de patiënten poses gingen aannemen. Ze spelen er een heel spel mee, overdrijven hun gezichtuitdrukkingen. Het is duidelijk geënsceneerd.’ 

Inzoomen kon nog niet?

‘Nee, niet zoals dat later mogelijk werd. Er worden echt portretten gemaakt, je ziet aan alles dat het vanuit die conventie gebeurt. Pas later krijg je een neutrale achtergrond. Wel zijn er soms stukken afgeknipt van de foto. Of het deel dat ziek was werd ingekleurd, bijvoorbeeld een aangedaan oog. Er werden fotografische atlassen gemaakt, soms echt extreem goede, en artsen onderling wisselden regelmatig foto’s uit.’

De patiënten waren herkenbaar?

‘Dat werd al vrij snel een punt van discussie. Ze wilden niet de hele persoon laten zien, alleen de ziekte, maar het nieuwe medium gaf de hele werkelijkheid. Ze hadden het over ‘accuraatheid en levensechtheid als nooit tevoren’. Wel kregen mensen soms een zak over hun hoofd, of hun hoofd werd in doeken gewikkeld. We hebben hier bijvoorbeeld zo’n foto van een man met elefantiasis aan een balzak. Gruwelijk: een gezwel van bijna een meter breed, dat op een tafeltje ligt.

Zolang het om dokters onderling ging was het geen probleem. Maar ja, er is wel het verhaal van een avond met een geneeskundig genootschap waar plaatjes vertoond werden. De man die het apparaat bediende zei op een gegeven moment: die patiënt lijkt erg op mijn schoonzuster. De dermatoloog die de foto had genomen, maakte zich er toen snel met een smoesje vanaf. Hij had die vrouw beloofd niemand te vertellen over haar ziekte.

De privacywetgeving in Amerika is deels terug te voeren op toen. Net als het portretrecht. Want indertijd had je ook voor het eerst dat er fotootjes van bekende mensen in kranten en bladen kwamen.’

Hebben die oude medische foto’s nu nog een functie?

‘Wat ik heel mooi vind, is dat het ook een tijdsbeeld geeft van ziektes die we niet meer kennen. Of niet zo erg: syfilis gaf verschrikkelijke plekken over het hele lijf voordat er antibiotica was. En we hebben foto’s van de pokken. Toen dodelijk, nu uitgeroeid. Maar je realiseert je ook het leed. Soms moet ik bij foto’s wel een paar keer slikken. Die pijn, die schaamte waar mensen mee moesten rondlopen.’

Woensdag 8 mei spreekt dr. Mieneke te Hennepe over ‘Portret van een patiënt: fotografie in de geneeskunde’. 16.30 uur. Museum Boerhaave, Lange St. Agnietenstraat 10 Leiden. Toegang: museumkaartje.

‘Het gezicht van ziekte’ was de fraaie kop die NRC Next ’s ochtends boven een ingekorte versie van dit interview zette.

Precies ingrijpen in mensen vraagt nauwere samenwerking

De pijplijnen bij de farmaceutische industrie voor nieuwe medicijnen zijn nagenoeg leeg, zegt biochemicus Roel van Driel. En dat blijft zo als het onderzoek naar levende organismen niet anders wordt aangepakt. Van Driel (1945) is met emeritaat, maar hij is nog directeur van het nationale onderzoeksprogramma Netherlands Consortium for Systems Biology. 

Precieze kankermedicijnen zijn toch in aantocht?

We weten veel, maar de mogelijkheden om op een rationele manier heel precies in te grijpen bij ziekteprocessen zijn nog altijd heel beperkt. Kanker is een goed voorbeeld. Daar is grote vooruitgang geboekt, maar dat komt vooral door vroege opsporing, door beter meten. En er zijn schadelijke stoffen uit het milieu weggehaald.

Maar behalve wegsnijden en met chemo nogal ongericht cellen stukmaken, kunnen we niet veel. En dat medicijnen bijwerkingen geven laat zien dat we de echte truc nog niet doorhebben. Ondanks beloftes inderdaad. Er wordt vaak te veel beloofd, om onderzoeksgeld binnen te halen. 

Waar zit het probleem dan?

Het is een kwestie van schaal en van ingewikkeldheid. Je hebt te maken met heel verschillende schalen in ruimte en in tijd. In onze cellen heb je processen die seconden tot minuten duren, maar kijk je naar het hele organisme dan speelt er bijvoorbeeld veroudering, waarbij het om een tijdsschaal van vele jaren gaat.

Ook de afmetingen lopen enorm uiteen. De kleinste levende eenheid is de cel, daar gaan er zo’n veertig van in een millimeter. Maar de moleculen waaruit die cellen bestaan zijn miljoenste millimeters, terwijl een heel mens functioneert op een schaal van meters. In de praktijk maakt dat begrijpen hoe het precies werkt echt lastig. 

Is de ingewikkeldheid op te lossen?

Er zijn hobbels, maar ik ben positief. In levende cellen zitten ontzettend veel moleculen die elkaar beïnvloeden, zodat ze voortdurend van eigenschappen veranderen. Dat wil je in kaart brengen, zoals een elektrotechnicus het elektronisch schema van een radio kan volgen. Dat je weet: ingrijpen op die moleculen, op die en die manier, dat sorteert dat en dat effect.  Er is geen fundamentele reden waarom dat niet zou kunnen. Maar je moet het grootscheeps aanpakken. 

Dat gebeurt nu niet?

Dat is geen kwestie van wetenschap, maar van mensen. In de biologie moet nu gebeuren wat in de natuurkunde in de jaren vijftig al lukte: daar hadden ze om verder te kunnen een grote deeltjesversneller nodig. Dat zijn ze gaan organiseren door grootschalig samen te werken. Biologen moeten nu met informatici, wiskundigen, scheikundigen, natuurkundigen aan de slag, en aan de hand van modellen de kennis laten groeien. In andere bètawetenschappen is dat heel gebruikelijk.

En dat het kan, is al bewezen voor het hart. Er is dertig jaar gewerkt aan een model van het kloppende menselijke hart, dat gaat van het moleculair niveau tot aan het hele weefsel, inclusief spieren, zenuwen en bloedvaten. Zo’n systematische aanpak hebben we voor alles nodig, en intussen kan het gelukkig veel sneller. 

Donderdag 1 december spreekt prof. dr. Roel van Driel over: ‘Kunnen we begrijpen hoe een levend organisme werkt?’ 20.00 uur.  Aula Universiteit, Minderbroedersberg 4-6, Maastricht. Toegang: gratis.

Op dinsdag 29 november verscheen dit stukje in NRC Next onder de kop ‘Medische deeltjes’.