Het doet nog het meest denken aan een werkkast. Op de planken staan plastic emmertjes, ieder jaar heeft zijn eigen plank. De opschriften zijn alleen niet ‘groene zeep’ of ‘schoonmaakazijn’, maar Alz. 93jr., 870 gr. en een mannentekentje, of MS, 53 jr., 1310 gr., vrouw.

In de emmertjes deinen halve breinen in de formaline. Ooit behoorden ze toe aan ondermeer Alzheimer- en Multiple Sclerosepatiënten. Nu vormen ze een soort reservekapitaal voor de Nederlandse Hersenbank: bij nieuwe ontwikkelingen kunnen ze alsnog onderzocht worden. De andere helften bevinden zich in stukjes en plakjes elders: deels in de vriezer, deels in blokjes was, en op allerlei plekken in de wereld.

De Hersenbank is een uniek aanleveringsbedrijf voor wetenschappelijk onderzoek. Hersenbanken vind je tegenwoordig op veel plaatsen in de wereld, maar nergens anders wordt er ook materiaal van zogenaamde “snelle obducties” verzameld.

Snel wil zeggen: binnen maximaal vier uur na het overlijden van een donor. Juist bij hersenweefsel is het voor veel onderzoek van belang er vlug gij te zijn: in geen enkel ander orgaan gaat de afbraak zo snel. DNA-onderzoek en veel hersenvochtonderzoek is alleen met  de snelle-obductiemethode mogelijk. Dat andere hersenbanken desalniettemin geen snelle obducties uitvoeren wekt iets minder verbazing wanneer je het relaas van Hersenbankcoördinator dr. Rivka Ravid (44) gehoord hebt.

Verse uitsnijprocedure

De Hersenbank wordt gesteund door de KNAW en is ondergebracht bij het Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek, in hetzelfde gebouw, dat met een luchtbrug vastzit aan het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam.

Ravid, zelf neurobioloog, legt uit dat de Hersenbank in 1985 min of meer op verzoek is opgericht. “Er waren vrij veel onderzoekers die aan verouderingsziekten wilden werken. Nederland heeft op dit moment al zo’n 110.000 demente bejaarden, meer dan de helft daarvan lijdt aan de ziekte van Alzheimer.”

“Door de vergrijzing zal dat probleem de komende tijd alleen maar groter worden. Voor Alzheimer bestaat er geen diermodel, het komt alleen maar voor bij mensen. Dat betekent dat je helemaal afhankelijk bent van humaan materiaal, en dat was in Nederland niet te krijgen. Andere hersenbanken volgen een andere werkwijze, niet de verse uitsnijprocedure die nodig was. Met Alzheimer-patiënten is het hier begonnen.

De organisatie is het grootste probleem. Ravid: “De meeste Alzheimer-patiënten verblijven in verpleegtehuizen. We hebben een heel netwerk van vijftig verpleegtehuizen opgebouwd. Alles draait om goede wil en enthousiasme. Het personeel in de verpleegtehuizen moet mee willen werken, en we hebben een 24-uurs oproepdienst opgezet waaraan zeventien analisten, onderzoekers en neuropathologen meedoen, die vrijwillig ook midden in de nacht en in het weekend hierheen komen om obducties te doen.””

Maar ook daarvoor moet er al veel geregeld zijn. De familie moet bijvoorbeeld een toestemmingsformulier getekend hebben. “Ongeveer een keer per maand ga ik naar een voorlichtingsavond, meestal in een verpleegtehuis, en dan vertel ik over het belang van hersenonderzoek”, zegt  Ravid.

“Maar het is nog echt een taboe. Je hoopt dat zo’n vijf à tien procent van de deelnemers uiteindelijk mee zal doen. De emoties zijn groot. Mensen worden al een uur na hun overlijden naar Amsterdam getransporteerd, en komen dan zonder hersenen terug. Het is meer het idee dan iets anders, want je ziet er niets van, maar veel mensen vinden dat eng. Gemiddeld doet een familie er dan ook een half jaar over voor ze daadwerkelijk het codicil invullen. Niemand mag bezwaren hebben, als er binnen de familie geen overeenstemming is dan doen we het niet.”

Langzame obductie

Om op tijd voor een snelle obductie in Amsterdam te kunnen zijn worden donoren alleen in een straal van zeventig kilometer rond de stad gezocht. “Maar,” vertelt Ravid, “ik kan moeilijk nee zeggen. Wanneer er telefoontjes uit Groningen of Limburg komen, dan vind ik het heel erg moeilijk om mensen teleur te stellen. “

“Bij uitzondering doen we wel eens een ter plekke obducties, want de transporten zijn ongeveer duizend gulden. Wat wel kan is een langzame obductie, dat wil zeggen een die binnen maximaal 48 uur plaatsvindt. Veel onderzoek kan ook nog met behulp van op die manier van werken verkregen materiaal gedaan worden. Van de 120 obducties die we het afgelopen jaar hebben gedaan, bestond ongeveer de helft uit snelle obducties.”

Tegenover elke obductie op een ziek brein, hoort eigenlijk één obductie op een gezond brein te staan. Vergelijkingsmateriaal is onontbeerlijk. In de praktijk blijkt het nog  moeilijker om gezonde breinen te vinden dan zieke. Familie van demente bejaarden wil vaak wel precies weten wat er nu met vader of moeder aan de hand was, en degenen die lijden aan Multiple Sclerose of andere ziektes waarvan de Hersenbank materiaal verzamelt, zullen ook dikwijls bereid zijn een codicil te tekenen, in de hoop dat anderen hetzelfde lijden bespaard zal blijven, maar gezonde mensen zullen niet zo snel op die gedachte komen.

“De oplossing op lange termijn daarvoor ben ik in Los Angeles te weten gekomen”, zegt Ravid, nog steeds verheugd,  “wat i k daar zag was net die film Coma, grote zalen met vriezers, allemaal vol met humaan materiaal. Er wordt daar naar heel veel verschillende ziektes onderzoek gedaan, en ze hebben dus ook heel veel controlemateriaal nodig. Daar hebben ze het systeem dat ze bij elke patiënt aan de partner vragen of die ook een codicil wil tekenen. Partners zijn natuurlijk betrokken bij de ziekte, vaak voelen ze het als een morele plicht om op die manier aan het onderzoek bij te dragen.”

Ravid benadrukt het belang van controlehersenen een aantal keren. “Je moet kunnen matchen”, zegt ze.”Je kijkt naar leeftijd, geslacht, omstandigheden, medicijngebruik enzovoort. Heft liefst wil je twee breinen hebben die maar op één ding verschillen: de ziekte die je onderzoekt. Dat is heel moeilijk te vinden. We hebben dus heel veel hersenen nodig. “

Want een verklaring voor het ontstaan van de ziekte van Alzheimer is er nog lang niet: “De ziekte van Alzheimer is honderd jaar geleden al beschreven”, zegt Ravid, “maar met de kernvraag ‘waardoor ontstaat het?’ zijn we nog niet veel verder gekomen.

Een paar dingen zijn wel duidelijk. Ravid: “Alzheimer-patiënten zijn veel hersenmassa kwijtgeraakt. Er zitten grotere ruimten tussen de windingen, de hersenen zijn geatrofieerd. Het kan wel 400 gram schelen. Normale hersenen wegen tussen de 1200 en 1400 gram, die van Alzheimer-patiënten soms maar ongeveer 700 à 800 gram.”

“Je hebt de zogenaamde preseniele Alzheimer, mensen die de ziekte krijgen als ze nog onder de 65 zijn, daarboven heten het seniele dementen. Hun percentage neemt toe met de leeftijd, eerst is het acht tot tien procent, maar bij degene die tachtig jaar of ouder zijn is het al twintig procent. Er is per leeftijdsgroep geen verschil tussen mannen en vrouwen, alleen in ons preseniele materiaal komen meer mannen voor. En aangezien vrouwen ouder worden vind je in de oudste leeftijdsgroep meer vrouwen.”

Plaques en tangles

Ravid haalt een fotoboek tevoorschijn dat de effecten van Alzheimer toont. Ook het hersenplakje dat al klaarlag om de microscoop laat, slecht tien maal vergroot, de seniele plaques en tangles heel duidelijk zien. Het zijn er veel. Plaques zijn een soort littekenweefsel, terwijl tangles opeenstapelingen van eiwit zijn die maken dat een cel op een gegeven moment helemaal vol materiaal komt te zitten. Het gebied is de hippocampus, een stukje van de temporaalkwab waar veel geheugenfuncties zitten.

“Het interneuronale netwerk is kapot”, legt Ravid uit, “de boodschappers werken niet meer effectief. Die kapotte cellen kunnen elkaar niet meer bereiken.” Het ontstaan van plaques en tangles is op zichzelf genomen normaal, het hoort bij het verouderingsproces; het is de hoeveelheid die het probleem vormt. Alzheimer kan dus beschouwd worden als een vorm van versnelde veroudering.

Maar er zijn nog heel veel vragen onbeantwoord. “Waar ligt de grens bijvoorbeeld?”, zegt Ravid. “Met hoeveel plaques en tangles kun je nog gewoon functioneren? Bij hoeveel wordt geheugenverlies echt storend? We weten het niet. Het onderzoek richt zich nu op het st8muleren van neuronen. Onze vraag is of je daarmee het afbraakproces kunt afstoppen. “

”Een sleutel voor de behandeling van Alzheimer ligt in de vraag waarom de neuronen degenereren. Duizenden mensen zijn nu op zoek naar een verklaring daarvoor. We weten bijvoorbeeld ook niet of we met die plaques en tangles naar een oorzaak of een gevolg kijken, al denken we dat het waarschijnlijk de eindfase van een proces  is dat soms wel vijftien jaar kan duren.“

“Overigens is dementie lang niet altijd het gevolg van de ziekte van Alzheimer. Als je hippocampus en delen van de hersenschors kapot zijn, word je dement, maar die hersendelen kunnen ook beschadigd zijn door andere neuro-degeneratieve ziektes of door kleine bloedingen. Dat kun je soms pas na iemands dood constateren.”

“Dat is trouwens een bekende grap onder neurologen: een ‘goede’ neuroloog vraagt geen obductie aan, want dan loopt hij een behoorlijke kans dat er iets heel anders uitkomt dan zijn diagnose. Nog weer een andere vorm van dementie is de ziekte van Pick, en dan heb je nog de Diffuse Lewy Body Disease, afgekort DLBD, dat is een vorm van dementie die vaak gepaard gaat met hallucinaties.”

De ziekte van Pick en DBLD zijn twee van de vele ziektebeelden die de afgelopen jaren gezorgd hebben voor een enorme uitbreiding van de hersenbank. Het Progress Report 1991 laat een indrukwekkend aantal onderzoeken en publikaties zien waaraan de Hersenbank een bijdrage heeft geleverd.

Ravid: “Resultaten worden in de begeleidingscommissie die we hier hebben besproken. Iedereen die materiaal van de Hersenbank ontvangt moet terugrapporteren. We coördineren ook. Wanneer drie groepen met hetzelfde bezig zijn, dan laat ik ze dat weten. We zorgen ervoor dat nieuwe onderzoekers ook een kans krijgen. De hippocampus bijvoorbeeld is het drukste gebied, voor elke hippocampus hebben we veertig aanvragen; dan kijken we wie er al genoeg hebben, die gaan dan tijdelijk van het protocol af.”

Seizoenen

Vaak is het op initiatief van onderzoekers dat er een nieuwe ziekte aan het lijstje wordt toegevoegd. Dat gold bijvoorbeeld voor de ziektes van Parkinson en Huntington. Ravid: “Het blijkt ondermeer dat er veranderingen in de hypothalamus optreden bij Parkinson-patiënten, om precies te zijn in twee gebiedjes: de Nucleus Paraventricularis en de Nucleus Tuberalis Lateralis. De hypothalamus speelt heel vaak een rol.”

“Een ander kerngebied is de suprachiasmatische kern (dezelfde kern die bij homoseksuele mannen groter bleek te zijn en uit meer cellen te bestaan dan gemiddeld, een onderzoeksresultaat van het Herseninstituut waar een aantal jaren geleden veel over te doen was red.). Die degenereert bij Alzheimer-patiënten, en de grootte en het aantal actieve neuronen wisselen met de seizoenen en over de dag. Die cellen zijn gevoelig voor licht. De fluctuacties van de biologisch klok met de seizoenen hebben te maken met sommige vormen van depressiviteit. Sinds kort verzamelen we hersenmateriaal van mensen die depressief waren.

De wetenschappelijke raad en de Vrienden Multiple Sclerose (MS) benaderden de Hersenbank met het verzoek ook MS-hersenen te gaan verzamelen. “Net als bij Alzheimer is er geen goed diermodel voor die ziekte”, let Ravid uit. “Bij een bepaald rattemodel krijg je de ziekte wel weg met steroïden, maar bij mensen werkt dat niet: er zijn verschillen tussen het model en de ziekte bij de mens. Bij MS gaat het om immunologische veranderingen waarbij het afweersysteem zich tegen het eigen lichaam keert. In januari “90 zijn we ermee begonnen, en voor de eerste resultaten heb je wel drie, vier jaar nodig.

“Problemen bij MS-patiënten zitten in de zogeheten witte stof, het binnenste van een stukje hersenweefsel – de zogenaamde grijze stof zit daar weer omheen. Bij MS-patiënten zie je kleine vlekken in de witte stof, een soort plaques, waar de witte stof wordt aangetast. De aanleiding daarvoor is moeilijk te vinden. Het ontwikkelen en uitproberen van medicijnen duurt bij die groep patiënten dan ook heel lang.”

Familieleden van Huntington-patiënten benaderen de Hersenbank soms ook met verzoeken voor een snelle hersenobductie. Ook de ziekte van Huntington is een aandachtgebied voor de Hersenbank.

Ravid: ”Er is wel een Huntingtonbank in Leiden, maar daar bevindt zich alleen materiaal van langzame obducties. Als familie graag een snelle obductie wil dan kunnen we daarvoor zorgen. We doen dat in goed overleg met Neurologie in Leiden. Omdat ze ziekte erfelijk is (het leidt uiteindelijk tot dementie) voelt de familie zich dikwijls erg betrokken.””

Niet lang geleden is er een begin gemaakt met het verzamelen van breinen van ALS-patiënten. “Dat is die nare ziekte van het bewegingsapparaat waar de beroemde Stephen Hawkins waarschijnlijk aan lijdt”, legt Ravid uit. Het treft vaak jonge mensen, en er is geen medicijn voor.”{ Andere aandachtgebieden zullen ongetwijfeld binnenkort volgen.

Plastic zakjes

Een rondgang door de kamertjes en laboratoria die samen met een aantal kasten en vriezers vol materiaal de Hersenbank vormen, laat iets van de techniek zien. In paraffine gegoten wordt één hypothalamus in 2000 coupes gesneden, plakjes van 8 µ (een µ is een miljoenste meter). Daarna kunnen de coupes verschillende “kleuringen” krijgen, die allemaal iets anders goed zichtbaar maken.

Voor de snelle obducties staat er een heel pakketje klaar: zo’n tachtig genummerde en van een code voorziene plastic zakjes, potjes en tinnetjes waarin de verschillende uitgeprepareerde stukjes hersenen van een van de twee hersenhelften terecht zullen komen.

 Die worden op tachtig graden onder nul ingevroren en in de vriezer gezet, of ze worden onmiddellijk naar een van de vele onderzoeksgroepen in Nederland en daarbuiten gestuurd. De andere hersenstructuren gaan in de formaline voor de diagnostiek. Ze zullen misschien ooit uit de “werkkast” gehaald worden om alsnog onderzocht te worden.

De Nederlandse Hersenbank kost 3,5 ton per jaar. De hoeveelheid onderzoekers die met het unieke materiaal van de Hersenbank werkt loopt in de honderden, en je vindt ze over de hele wereld. Maar het enige geld waar echt op gerekend kan worden is jaarlijks ƒ 80.000,- van de Akademie. De rest van de begroting moet komen uit tijdelijke subsidies en donaties. De medewerkers (naast Ravid twee part-time analisten, twee secretaresses en zeventien medewerkers die bij nacht en ontij klaarstaan om obducties uit te voeren) weten na zeven jaar nog steeds niet of ze volgend jaar hun werk weer zullen kunnen doen.

“Dat afhankelijk zijn van de goede wil van mensen wordt wat vervelend”, drukt Ravid zich eufemistisch uit. Goede wil en betrokkenheid is er meer dan genoeg: op de donateurenlijst staat Ravid zelf, evenals prof. Dick Swaab, directeur van het Herseninstituut. Hun honoraria voor lezingen en publikaties en geld voor prijzen schenken ze aan de Hersenbank.