(In 2002 won Roger Tsien de Dr. H.P. Heinekenprijs voor Biochemie en Biofysica. Op 8 2008 oktober werd bekend dat hij een van de drie winaars was van de Nobelprijs voor Scheikunde. Twee Japanners en hij kegen hem voor hun werk met Groene Fluorescerende Proteïne (GFP), het molecuul dat de kwal Aequorea victoria groen laat oplichten. In 2002 vertelde Tsien al wat je daar allemaal mee kunt doen.)

De moleculen die de Amerikaanse schei- en natuurkundige Roger Tsien maakt zijn spionnen of saboteurs, die moeten rapporteren wat er in cellen gebeurt. Hij hanteert de verfkwast en andere trucs in de hoop ooit te begrijpen hoe onze hersenen werken.

Tussen kerst en nieuwjaar is hij meestal in het lab te vinden dat hij de rest van het jaar eigenlijk alleen leidt. Weer eens zelf aan het werk, achter een idee aan, iets uitzoeken dat is blijven liggen. “Maar”, lacht prof. Roger Tsien (1952), “dan herinner ik me ook altijd weer hoe moeilijk het is, en ben ik blij met jongere onderzoekers die veel bedrevener zijn dan ik. En die wél weten waar alles ligt.” Afgelopen kerstvakantie heeft hij geprobeerd kleurstoffen te maken die in cellen kunnen oplichten als je er infrarood licht op schijnt.

Tsien, die schei- en natuurkunde studeerde, wuift het een beetje weg: “Het zijn geen serieuze projecten, want ik weet dat ik geen tijd heb het goed te doen. Het zijn restjes die me intrigeerden, en ik hoop altijd dat ik ze over kan doen aan iemand anders als blijkt dat het begint te werken. Of dat lukt? Ze denken dat ik te gek ben, en meestal hebben ze gelijk.”

Met het infrarood kwam hij niet ver. “De bedoeling was om iets te maken waarmee je dieper in mensen kunt kijken”, legt Tsien uit. “Infrarood licht penetreert, anders dan gewoon licht. De cellen bleken de kleurstof wel te absorberen, maar de meeste lichtten niet op. Waarschijnlijk hadden anderen dat ook al eens ontdekt, en er dus niets over gepubliceerd. Je moet de dingen toch zelf uitvinden.”

Kwal
Het zou een volgend stapje geweest zijn in Tsiens loopbaan waarin kleurgevende moleculen een hoofdrol spelen. Zijn werk met de zogeheten Groene Fluorescerende Proteïne (GFP), een molecuul dat verantwoordelijk bleek te zijn voor het in het donker groen oplichten van de kwal Aequorea victoria, is het bekendste. Hij wist zelfs, uitgaande van het GPF (“liefst beginnen we niet bij nul, maar maken we gebruik van de natuur, of van wat anderen al gemaakt hebben”) nieuwe kleuren te maken: moleculen die geel of blauw oplichten als je er met een lampje op schijnt. Maar het grondwerk daarvoor is door anderen gelegd, benadrukt hij. “Ik ben wel de regisseur van een uitvoering van dat toneelstuk, maar ik heb het niet zelf geschreven”, geeft hij zijn eerste analogie ten beste.

Hij heeft er ook een voor de functie van de moleculen die in zijn laboratorium gemaakt worden. “Het zijn spionnen en soms ook saboteurs”, zegt hij. “Je stuurt ze erop uit om te kijken wat er gebeurt in een cel, of je laat ze daar iets doen. Dat onze moleculen zo populair zijn komt deels doordat ze de cellen niet kapotmaken. Wat wij hier onderzoeken is de doorgifte van signalen in cellen, net zoals duizenden andere onderzoekers doen.”

Vernietigen
“Dat moleculen bouwen gebeurt op veel minder plaatsen, maar we maken ze niet zomaar, het een moet het ander helpen. Dus zijn ze gericht op begrijpen en volgen hoe biologische signalen gevormd worden in de cel, waar ze zijn, wanneer ze plaatsvinden. Tegenwoordig zijn er ook meer genetische mogelijkheden, zodat je algemene vragen over proteïnen kunt stellen: waar worden ze geboren, waar gaan ze dood, waar gaan ze heen, met wie praten ze. We kunnen nu ook heel snel proteïnen vernietigen, zodat je kunt kijken hoe de rest van de gemeenschap zonder ze verder gaat, hoe er gereageerd wordt.”

“Overigens doen we hier wel veel metingen, maar dat is niet zo bijzonder. Wij proberen het gereedschap te maken waarmee iedereen dat kan. Dan geven we een paar, hopelijk fatsoenlijke voorbeelden, en dan gaan we weer wat nieuws uitvinden. Een beetje zoals Thomas Edison de film uitvond, twee primitieve verhaaltjes vastlegde, en toen weer naar iets anders ging. Hij was zelf geen Spielberg, maar zonder hem hadden we geen Spielberg.”

Dronkeman
Tsien lijkt het allemaal tamelijk pragmatisch te beschouwen. Hij is zich bewust van de beperkingen die de wereld en tijd waarin hij toevallig leeft opleggen. “Het is als de dronkeman die onder de lantaarnpaal met zijn sleutels in de weer is: je werkt daar waar het licht is. En dat is niet per se de plek die je het meest interesseert, waar het echte mysterie zit.”

Voor hemzelf zit dat in de werking van onze hersenen, en dat is ook waar hij zijn onderzoek begon. Met smaak en een klein vleugje heimwee vertelt hij over de tijd van zijn dissertatieonderzoek dat hij in Engeland deed, in Cambridge, waar hij uiteindelijk ruim negen jaar zou blijven. “Je hebt daar een veel grotere vrijheid dan hier zou kunnen”, zegt hij. “Ik was al in drie projecten min of meer vastgelopen, en de tijd drong. Toen ben ik toch met een vierde begonnen, en mijn promotor vond dat allemaal prima.”

Tsien was op de gedachte gekomen kleurstoffen te maken die gevoelig zijn voor calcium. “Dat heb ik echt zelf bedacht, en daarvan weet ik niet of iemand anders er op gekomen was”, zegt hij. Daar is uiteindelijk een heel succesvolle reeks uitgekomen, waar veel onderzoekers gebruik van hebben gemaakt. Het verband met zijn interesse in de menselijke hersenen zit hierin: calcium is een van de twee universele signalen binnenin hersencellen (de andere heeft met elektriciteit te maken).

Straaltje
Tsien legt uit: “Iedere keer dat een van je neuronen praat met een ander neuron doet hij dat omdat er een klein straaltje calcium in de cel wordt toegelaten, en dat calcium zet het vrijgeven van neurotransmitters in gang, die in feite de boodschap overbrengen. En hoeveel neurotransmitters je ook hebt, ze gebruiken allemaal calcium. Calcium is ook van groot belang voor herinneringen. We denken nu dat het de switch is die herinneringen zowel kan versterken als verzwakken. Inmiddels hebben we trouwens de kleurstoffen niet meer nodig, we kennen nu het gedrag van calcium, en we hebben nog meer trucs: we kunnen het calciumniveau zelfs op elk moment dat wij dat willen omhoog brengen.”

Uiteindelijk wil Tsien antwoord op de grote vragen: “Hoe vinden we uit waar in mijn hersenen straks de herinnering aan jouw gezicht zit? Of aan een muziekdeuntje? Dat je ook kunt reproduceren. Hoe doe je dat? Of hoe zit het met Engels tegenover het Nederlands? De vraag is: kun je een technologie ontwerpen waar je iets mee kunt? Een begin kunt maken. Je hebt een truc nodig, en het zal een moleculaire truc moeten zijn. Je kunt mensen niet openmaken en dan al hun neuronen in de gaten houden. En de nieuwe scantechnieken, zoals MRI, zijn toch vrij grof. Maar stel je bijvoorbeeld voor dat je alle net aangemaakte synapsen, dus de verbindingen tussen hersencellen, zou kunnen laten zien?. Er zijn al mensen die net-nieuwe neuronen kunnen laten oplichten.”

Verfkwast
“Enigszins analoog daaraan is iets dat wij ontwikkeld hebben. In geïsoleerde cellen kunnen we het verschil tussen jonge en oude proteïnen zien. ook al zijn ze moleculair precies hetzelfde, wij kunnen vertellen of ze vier of acht uur oud zijn. Dat doen we met een verfkwast. Daarmee verven we alle exemplaren tot een bepaald moment groen, en dan halen we de kwast weg. De proteïnen die daarna gemaakt worden krijgen dus geen kleur, tot we met een rode verfkwast langskomen. We hebben gezorgd dat de rode verf niet pakt op de groene, dus worden dan alleen de nieuwe proteïnen rood. Het is een beetje gevaarlijk om over ideeën voor de toekomst te praten, maar misschien kunnen we voor nieuwe synapsen net zo iets ontwerpen.”

Tsien vindt zichzelf wel loslippig genoeg geweest. Tijd voor de rondleiding. In 1989 betrok hij het toen gloednieuwe laboratorium, hier aan de universiteit van Californië in San Diego. Het is ook echt van hem: bij elke deur hangt een bordje ‘Tsien Lab’ en dat staat ook op de witte jassen waarvan er een rek klaarhangt. Vijftien mensen werken er inmiddels, maar er zijn ook allerlei samenwerkingsverbanden met labs even verderop. De financiering komt van de Howard Hughes Medical Institute Foundation, ooit door de superrijke excentriekeling Hughes opgericht. “Dat was voor hij gek werd”, lacht Tsien. “Het is een van de grootste stichtingen in het land. Er zijn drie à vierhonderd van die laboratoria als deze.” Het geld is niet gegarandeerd, nadat je voor zo’n functie gevraagd bent moet je elke vijf jaar verantwoording afleggen aan het bestuur.

Zeepkist
Op de vraag of hij nog iets ter sprake wil brengen reageert hij enthousiast. “Ja. Voor de zeepkist heb ik altijd een praatje klaar. Het helpt wel niet, maar ik geloof er toch in, je weet maar nooit of iemand het oppikt”, zegt hij. Dit is wat hem hoog zit: “ Die technologie die wij hier ontwikkelen voor medicijnen, zou je ook kunnen gebruiken om te kijken welke stoffen in het milieu giftig zijn. We maken ons nu zorgen over alles als het gaat om verontreiniging, maar dat komt doordat we niet weten wat wel en wat niet slecht is. De middelen om daarachter te komen, ook bijvoorbeeld hoe het zit met mengsels – in de grond zitten soms wel honderd scheikundige verbindingen die op elkaar kunnen inwerken – zijn dichterbij dan men zich realiseert.”

“Er is alleen geen sociaal mechanisme dat ervoor kan zorgen dat die technologie er inderdaad komt. Je kunt er namelijk geen geld mee verdienen, en er is geen bedrijf dat wil weten dat wat ze er gebruiken misschien wel giftig is. De overheid weet niet hoe dit aan te pakken, die houdt zich vooral bezig met bijwerkingen van stoffen. En in onze maatschappij, die nu eenmaal een kapitalistische is, gebeurt het dan niet.”

“Neem de hormoonontregelaars die in het milieu terecht zijn gekomen, en die bijvoorbeeld dieren ‘vrouwelijker’ maken. Het zou niet moeilijk en ook goedkoop zijn iets te maken dat die ontregelaars kan opsporen. Maar niemand wil hier van weten. Sterker nog, degenen die wel probeerden er geld mee te verdienen kregen rechtszaken aan hun broek. Wat je nodig hebt is een nieuwe ‘sociale uitvinding’. Banken en joint ventures enzo zijn dat ook. Zelf ben ik daar helemaal niet goed in, maar er moeten ook mensen bestaan die juist daar een talent voor hebben.” Tsien blijft hopen dat zo iemand een keer een interview met hem leest.