door Liesbeth Koenen ©
09-1998, nr. 49
Akademie Nieuws

Prof.dr. A.J. Pawson, winnaar van de dr. H.P. Heinekenprijs voor Biochemie en Biofysica

Op zoek naar het brein van de cel

Canada, Toronto, het Mount Sinai Hospital, tien uur ’s ochtends. Een man met een kratje vol paperassen en fotolijstjes komt het al half lege laboratorium uitlopen. Opgerolde mouwen, voortvarende pas, hier wordt driftig verhuisd. Maar de verhuizer lijkt wel erg op een foto die te zien valt op de Internet–site van het ziekenhuis waar we zijn.

Enigszins verbaasd laat hij zich tegenhouden bij de deur. Ja, hij is inderdaad Tony Pawson. Mensen uit Amsterdam? Voor de Heinekenprijs? Ach, dat is waar ook, totaal vergeten! 

Het blijkt allemaal niets uit te maken. Binnen tien minuten zitten we, met koffie, in Pawsons nog volkomen kale nieuwe werkkamer, en is hij begonnen aan een geestdriftig college. Hij begeleidt zijn verhaal met zoveel gebaren en schetsen op de geleende blocnote, dat zijn koffie er steenkoud van wordt.

Het gaat over de basis van alle leven: over cellen. Hoe die in elkaar zitten, op welke manieren ze met elkaar communiceren, hoe ze ‘weten’ wat ze moeten doen. De van oorsprong Britse prof.dr. Anthony James Pawson (1952) is hoofd van de afdeling Moleculaire Biologie en Kankeronderzoek van het Samuel Lunenfeld Onderzoeksinstituut dat in het Mount Sinai Hospital gevestigd is, en de winnaar van de dr. H.P. Heinekenprijs voor Biochemie en Biofysica.

Jongensachtig

Het komt allemaal doordat hij op school niet genoeg heeft opgelet, beweert de moleculair bioloog met een jongensachtige lach, die in het gesprek steeds zal opklinken. Pawson: “Ik wist niet goed hoe het hoorde, dat je geacht werd op een bepaalde manier tegen de interne organisatie van cellen aan te kijken. Toen ik in 1986 voor het eerst mijn onderzoek presenteerde voor collega’s stond er een gerenommeerde onderzoeker op – ik zal zijn naam niet noemen – en die zei: ‘Wat u zegt is ketterij! En als u gelijk heeft dan moeten we onze hele kijk op de biologie omgooien.’ Hij bedoelde het natuurlijk als kritiek, maar op dat moment dacht ik: hé, ik ben echt iets op het spoor.”

Inmiddels staan Pawsons bevindingen in alle leerboeken. In essentie komt het hierop neer: de doorgifte van informatie in cellen is niet simpelweg een kwestie van alleen een rechtlijnige opeenvolging van actie–reactie–actie–reactie enzovoort. Het lijkt eerder op een soort netwerk, of een spinneweb, waarbinnen min of meer eigenstandig opererende ‘modules’ een cruciale rol spelen. Maar om dat te snappen moeten we terug naar de oorsprong, zegt hij.

Kink in de kabel

Pawson: “We beginnen het leven allemaal als één enkele cel. Die moet groeien, delen, er moeten nieuwe cellen gemaakt en die moeten zich bovendien kunnen specialiseren, anders krijg je alleen maar een klomp. Het moeten bijvoorbeeld bloedcellen kunnen worden, zenuwcellen, levercellen en nog veel meer. Hoe ze dat doen, weten we niet. Dat is een van de fundamentele raadselen van de biologie.”

‘Wat we wel weten, is dat dat hele ontwikkelingsproces vraagt dat de cellen in ons lichaam met elkaar communiceren. Dat is een basisonderscheid tussen meercellige organismen – ook hele simpele – en bijvoorbeeld bacteriën en gist. En zoals met alle communicatie, binnen elke relatie gaat, ís er altijd de mogelijkheid dat er een kink in de kabel komt, dat de zaken niet goed overgebracht worden. Veel ziektes waaraan we lijden hebben daarmee te maken. Virussen bijvoorbeeld, kunnen dat communicatiesysteem als het ware inpikken en dan gebruiken voor hun eigen doeleinden.”

“Met die communicatie begint het aldus. Stel, je hebt twee cellen. Dan kan de één een signaalmolecuul loslaten voor de ander. Een eenvoudig voorbeeld is insuline – dat trouwens in de jaren twintig hier in Toronto ontdekt is –  maar er zijn tienduizenden moleculen die dit doen. De schatting is: ongeveer tien procent van alle proteïnen die gemaakt worden.”

En normaal gesproken zijn die signaalmoleculen proteïnen, ofwel: eiwitten. Pawson legt voor de duidelijkheid ook nog even uit hoe we daar ook alweer aan komen: “In de celkern zitten de chromosomen, dus wat we van onze ouders erven. Die chromosomen bestaan uit DNA–moleculen en ze zijn als het ware ‘onderverdeeld’ in genen. Nou doet dat DNA zelf niks, het draagt alleen informatie. De standaard-analogie is dat het een soort blauwdruk is, een code die vertaald kan worden in eiwitten. Elk gen maakt zijn eigen eiwit, en die doen alles. Als het DNA het bouwplan is, dan bouwen de eiwitten het huis kun je zeggen.”

Oren van de cel

“Wil nou insuline zijn doelcel bereiken, dan moet die doelcel zelf ook een bepaald eiwit maken: een insulinereceptor. Zonder receptoren, ‘ontvangers’,  kunnen cellen niet reageren op de boodschappen van andere cellen.”

“Receptoren zijn een soort oren van de cel. Ze zitten aan de buitenkant, en vormen de verbinding met de binnenkant, de celkern. Op basis van wat de kern ‘hoort’, reageert die. Hij gaat bijvoorbeeld groeien. Dit soort communicatie is van belang voor alle gewone fysiologische processen.”

En dat kan dus ook fout gaan. Een signaalmolecuul zet als het ware de aan/uit–knop van de receptor op ‘aan’. Hoe dat precies in zijn werk gaat, is een van de dingen die Pawson onderzocht heeft.

Maar het schakelaartje kan ook door andere oorzaken in de aan–stand terecht komen, en dat kan desastreuze gevolgen hebben. Door mutaties in een gen kunnen er bijvoorbeeld veel te veel receptoren aangemaakt worden, dan groeien ze in groepjes, en kan de volgorde van de aminozuren (waaruit alle eiwitten zijn opgebouwd) een subtiele verandering ondergaan, waardoor de receptoren op ‘actief’ worden gezet, ook al is er helemaal geen signaal geweest.

“Net of de cel stemmen hoort”, zet Pawson de communicatie-analogie door. Als het gaat om receptoren die de cel moeten aanzetten tot groeien en delen (dan heten die receptoren overigens ineens ‘groeifactoren’), dan krijg je dus ‘ten onrechte’ groeiende en delende cellen. Zo’n proces ligt vaak ten grondslag aan het ontstaan van kanker.

Beslissen

“Mutaties en andere catastrofes kunnen leiden tot allerlei afwijkingen, bijvoorbeeld in het afweersysteem,” zegt Pawson, “en natuurlijk hoop je dat een beter begrip van die dingen je ooit de mogelijkheid geeft erin in te grijpen. De vraag die wij stelden was: wat gebeurt er in een cel als die receptoren geactiveerd worden? En denk er daarbij wel aan dat een gewone cel heel veel verschillende signalen, uit verschillende bronnen ontvangt, niet alleen maar een insulinemolecuul ofzo.”

“Op de een of andere manier moet de informatie geïntegreerd worden, en moet de cel beslissen wat hij gaat doen, hoe hij zich wil gedragen. Dat roept de vraag op: is er een binnen die cel een informatieverwerkend proces? Of je kunt zeggen: wat voor ‘brein’ dat de informatie interpreteert, zit er in een cel?”

Daar begon iets van te dagen toen ze aan de slag gingen met een bepaalde groep receptoren, waar al het een en ander van bekend was. Pawson: “Die receptoren – insuline is er daar een van –  zetten aan tot een activiteit in de cel die we tyrosine kinase noemen. Tyrosine is een aminozuur, en de chemische samenstelling daarvan kan door kinases veranderen: die brengen er namelijk fosfaten op aan. Dat is de functie van alle kinases, het zijn groepjes enzymen, dus eiwitten die voor bepaalde typen chemische reacties zorgen.”

“Die veranderde samenstelling van tyrosine leidt tot een ander gedrag. En later komen dan andere enzymen de fosfaten er weer afhalen. Dat is dus zo’n schakelaar. En dat wisten we allemaal al in de jaren tachtig. Wij wilden weten: wat doen die fosfaten dan?”

Pawson kwam tot een vreemde ontdekking. Wanneer de receptoren waar het om ging in groepjes bij elkaar zaten, dan bleken ze vooral fosfaten aan te brengen op zichzelf. De gebiedjes op de tyrosine–aminozuren waar géén fosfaten zaten, bleken het belangrijkste doelwit van de kinases. “Het is bijna incestueus”, lacht Pawson. “De kinases brengen fosfaten aan op hun eigen tyrosine. Dat was een grote puzzel. En die bracht ons bij het SH2–domein.”

Legoblokjes

Het SH2–domein. De oorsprong van die weinig  tot de verbeelding sprekende naam zijn in de nevelen van de geschiedenis verdwenen, maar het is wel waar Pawson zijn roem en reputatie aan te danken heeft. Het bleek het eerste van een hele reeks domeinen of ‘modules’, en daarmee de eerste aanwijzing dat eiwitten die binnenin de cellen werken en die informatie overbrengen helemaal uit modules zijn opgebouwd.

Pawson vergelijkt ze het liefst met legoblokjes. “Stukjes die je er in hun geheel uit haalt, met een speciale functie, die ze ergens anders precies zo kunnen vervullen.” SH2 is een structuur die bestaat uit ongeveer honderd aminozuren, en heel veel eiwitten hebben zo’n domein.

Maar wat doet een SH2–domein dan? Pawson: “SH2 herkent tyrosine–aminozuren direct, dat wil zeggen, als er tenminste fosfaten op zitten. Die werken als het ware als een magneet, en creëren een ‘bindingsplaats’. SH2 komt er dus alleen op af als een receptor al geactiveerd is, en dat zet dan weer een keten reacties in de kern in gang. Dit is het type domein dat dingen bij elkaar brengt, maar je hebt er ook die chemische reacties tot stand brengen, bijvoorbeeld een domein dat we SH3 genoemd hebben.”

“Maar locatie is alles, net als op de huizenmarkt. De manier waarop informatie in de cel georganiseerd is, hangt uiteindelijk af van het bij elkaar brengen van eiwitten, en dat had niemand gedacht.”

Goede domein

“En er is nog iets. Dat lijkt even verwarrend, maar het is heel interessant. Die domeinen doen nog meer. Ze herkennen niet alleen de tyrosine–aminozuren met fosfaten, maar óók de paar aminozuren die direct na de tyrosine komen.”

“Je hebt verschillende SH2–domeinen, die allemaal gemeen hebben dat ze op die fosfaten op tyrosine afkomen, maar ze verschillen in hun mogelijkheden de aminozuren daarachter te herkennen. Dat geeft je ook een element van specificiteit: dit herkenvermogen zorgt ervoor dat alleen het goede domein aan de receptor zal binden. Dit is dus een soort code. Want of de receptor de ‘signaalroutes’ binnenin de cel al dan niet activeert, hangt af van de aminozuren die in de buurt zitten van dat tyrosine–met–fosfaten.”

“De verschillende domeinen ‘lezen’ dus informatie op de receptoren, en als wat ze zien ze bevalt dan gaan ze erop af. En dit is toch echt wel opwindend. Je moet natuurlijk niet overdrijven, maar het doet denken aan het aflezen van de genetische code in het DNA. Er zijn momenten dat ik denk dat we net zoiets te pakken hebben.”

“Het punt is namelijk ook dat je niet zo veel hebt aan het kennen van de lineaire volgorde van alle aminozuren. Die zitten op heel complexe manieren opgevouwen, maar die domeinen kunnen die lineaire informatie wél aflezen.”

Soortgelijke processen en mechanismen bleken zich overal voor te doen. Het aantal verschillende domeinen groeit nog steeds. Er blijken onder andere heel veel SH2–domeinen te zijn. Sommige reguleren groei, andere differentiatie en weer andere het metabolisme van de cel.

En de domeinen zijn de sleutel tot de manier waarop informatie verwerkt wordt door cellen. “Het gaat door een soort netwerk”, zegt Pawson, “of een web van eiwitten die op elkaar inspelen, en dat doen ze via die modules. Zo werkt het. Er zijn inmiddels heel veel voorbeelden van.”

Naar believen

“Dat je die modules op allerlei plaatsen kunt inzetten, is natuurlijk praktisch. Als je het vanuit de cel bekijkt dan is het net of die zegt: als je nou één ding zou willen, oké, maar als ik al die verschillende dingen tegelijk moet doen, dat wordt me te gecompliceerd, dan zet ik gewoon die kant-en-klare domeinen in. Het is een beetje een ruwe, maar wel doeltreffende aanpak. We sturen die modulen naar believen rond, naar daar waar ze gebruikt kunnen worden.”

“Ach, hoe werkt biologie? Je begint met een zootje, een zwarte doos, en je vraagt je af: zijn er fundamentele principes aan het werk? Ik denk dat dit er een is, dat dit ons vertelt wat de basismanier is waarop de dingen gedaan worden. En welke rol een dergelijk simpel principe speelt binnen complexe gebeurtenissen is de volgende vraag. Daar zijn we net mee begonnen.”

Pawson mijmert nog even door over zijn vak: “Biologische informatie is eindig. Het ligt natuurlijk voor de hand, maar niet iedereen had eraan gedacht. Momenteel wordt de volgorde uitgezocht van alle genomen, dus van al het DNA van een organisme. Van het bekende onderzoekswormpje de nematode weten we het inmiddels al helemaal, maar met de mens schiet het ook op.”

“Als je dat eenmaal hebt dan heb je in principe alle informatie die je nodig hebt. Het zou je dus ook alle eiwitten en alle modules moeten geven. Dat moet gebruikt worden om echt uit te zoeken hoe de cel in elkaar zit, en ook om ingewikkelder vragen te lijf te gaan. Hoe zorgt dit alles bijvoorbeeld voor biologische diversiteit, hoe stuurt het de vorming van de hersenen aan, of hoe laat het cellen op insuline reageren?”

‘Proteoom’

“Je kunt je voorstellen dat we naast het genoom uiteindelijk ook het ‘proteoom’  zullen kennen: de complete set proteïnen. Dat proteoom zal heel groot zijn, als je bedenkt dat elk gen meerdere eiwitten kan maken, en dat wij allemaal zo’n 80.000 genen hebben [NOOT: dat zou een veel te hoge schatting blijken, LK]. Aan die 80.000 ‘informatie-eenheden’ heb je sowieso niet genoeg. Wij hebben tien-tot-de-macht-twaalf zenuwcellen in onze hersenen. Daar komt je niet als elk eiwit of elke module maar één ding doet. Het móet in combinaties werken.”

Zenuwcellen zijn Pawsons nieuwe doelwit. Hij weet al dat het SH2–domein bij die cellen niet een directe verbinding met de celkern legt, maar contact maakt met het ‘skelet’ van de cel. En er zijn twee soorten signaalmoleculen: ‘aantrekkingsmoleculen’ en ‘afstotingsmoleculen’.

De rest gaat uitgezocht worden in het nieuwe laboratorium waarheen er net vandaag verhuisd werd. Dat lab mag ook rekenen op een deel van de Heinekenprijs.

“Het is een beetje een merkwaardige periode nu,” zegt Pawson, rondkijkend op de nieuwe verdieping, en met een mengeling van verbazing en melancholie in zijn stem. “Inmiddels is het allemaal zo geaccepteerd… Het is net of je een kind hebt dat door iedereen geadopteerd wordt. Tot voor kort vlogen we er meteen op af als iemand weer een nieuw domein ontdekt had ofzo, maar nu gebeurt er zoveel dat ik niet meer overal zelf achteraan kan. Dat is ook jammer.”