We zullen op den duur wel wennen aan de gedachte dat wat we meemaken aantoonbare, fysieke sporen nalaat in onze hersens, zegt prof. Eric Kandel. Hoe dat precies gebeurt, is wat hij zocht en vond. Dat ging via Pavlov-reflexen in zeeslakjes, en is nu al aangeland bij muizen met een veel beter geheugen dan normaal.

Hij omschrijft het beestje zelf als een slijmerig hoopje, en ja, dat mensen moeite hebben te geloven dat hun geheugen net zo werkt als dat van het zeeslakje aplysia, dat snapt hij best. Ooit, toch al weer zo’n kleine veertig jaar geleden, kwam prof. Eric Kandel (70) bij dit diertje terecht omdat het de grootste zenuwcellen ter wereld heeft. Die lieten zich dus relatief makkelijk onderzoeken. Zijn geloof dat je toch echt bij het simpelste organisme moet beginnen om iets te kunnen leren over ingewikkelder levensvormen staat nog steeds onwankelbaar overeind.

Kandel is wereldberoemd omdat hij tot het moleculaire niveau doordrong van wat we ‘leren’ noemen. Bij het zeeslakje ontdekte hij de keten van reacties in zenuwcellen waarmee dingen zijn geheugen binnenkomen en daar voor langer of korter vastgelegd worden. Toen het later op precies dezelfde manier bleek te gaan bij fruitvliegjes en bij muizen kon hij er zeker van zijn een heel algemeen mechanisme gevonden te hebben, dat zich vast en zeker ook in mensenhoofden afspeelt.

Aan de lijst prijzen en andere eerbetonen die Kandel al ten deel zijn gevallen komt bijna geen eind. Nu komt daar de Dr. A.H. Heinekenprijs voor Geneeskunde bij, een van de vijf tweejaarlijkse prijzen voor wetenschap en kunst die bekostigd worden uit een fonds van biermagnaat Freddy zelf. Op 29 september krijgt hij de 150.000 dollar (zo’n 375.000 gulden) uitgereikt door prins Claus tijdens een zitting van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen.

Kandel is het type man dat zich bewust is van zijn prestige, maar er allang niet meer op hoeft te wijzen. Zijn lach is uitbundig, met gierende uithalen, zijn postuur klein en tenger en de gastvrijheid waarmee hij ontvangt groot. De lunch die meteen gebracht wordt op zijn werkkamer op de Columbia Universiteit in New York is buitengewoon Amerikaans: tuna en turkey sandwiches. Zelf houdt Kandel het op een klein bekertje yoghurt, maar de interviewster heeft moeite hem te overtuigen dat een zo’n tonijnding ruimschoots voldoende is, en de fotograaf mag niet vertrekken zonder een kalkoenboterham en een blikje coke in zijn tas.

Hij noemt zich een “moleculair bioloog die werkt aan het geheugen”, maar zijn achtergrond is veel breder. Hij begon met literatuur en geschiedenis te studeren, daarna volgden een medicijnenstudie en de specialisatie psychiatrie. Daar groeide al snel zijn behoefte meer van het geheugen te begrijpen. Maar de psychoanalyse is nog steeds zijn oude liefde, zegt hij, wat mooi is voor iemand die in Wenen geboren werd. Kandel was negen toen de familie na de Anschluss en net voordat de Tweede Wereldoorlog uitbrak uit Oostenrijk naar Amerika vertrok, en daarmee ontkwam aan de jodenvervolging.

Een gevoel van grote vrijheid is wat hij zich vooral herinnert van de beginperiode in New York. Er zaten allemaal linkshandige kinderen in zijn klas, iets dat in Oostenrijk niet mocht bestaan, en je kon in het nog tamelijke landelijke Brooklyn op straat spelen en rolschaatsen. “Zelfs voordat Hitler kwam heerste er een benauwend burgerlijk klimaat in Wenen”, zegt hij, “wat je echt belemmerde in je spontaniteit.” Meer dan zestig jaar later is de herinnering nog heel levendig, zie je aan zijn gezicht.

Het geheugen is natuurlijk ons gespreksonderwerp. Welke herinneringen bewaart iemand, wat verdwijnt in de mist van het verleden? “Volgens mij”, zegt Kandel “is de vraag vooral wat je nog méér onthoudt, eerder dan wat je onthoudt. Want dat laatste is redelijk te voorspellen. Het zit er bijvoorbeeld wel in dat we ons dit interview zullen herinneren, want dat duurt een tijd en we doen het niet elke dag, maar wat er verder zal blijven hangen van de gebeurtenissen van vandaag…?”

Een andere manier om die vraag te formuleren is: wat zal de andere kant van onze hippocampus bereiken? Van dat zeepaardvormige stukje brein dat binnenin je slaapkwabben zit is nog steeds lang niet alles bekend. Het moet een soort verwerkingsstation zijn. In elk geval is het niet de plaats waar dingen binnenkomen, noch een opslaggebied voor herinneringen. En zeker is dat het onmisbaar is voor de aanmaak van wat expliciete herinneringen genoemd worden: de dingen waarvan je weet dat je ze geleerd of meegemaakt hebt. Vaardigheden zoals fietsen en dansen kun je wel leren zonder hippocampus.

Feiten die op een nogal gruwelijke manier aan het licht gekomen zijn dankzij de wereldberoemde patiënt H.M., die nooit zal weten hoe beroemd en belangrijk hij is. Epilepsieaanvallen beheersten zijn leven voordat in 1953 zijn hippocampus verwijderd werd. De aanvallen zijn weg, maar inmiddels herkent H.M. zichzelf niet meer in de spiegel, omdat hij alleen nog alles weet van vóór de operatie en nu 47 jaar ouder is. Ondertussen is hij wel bedreven geraakt in onder meer het schrijven in spiegelschrift omdat men hem daarmee heeft laten oefenen, maar hij zal bij elke sessie blijven zeggen dat hij zoiets nog niet eerder gedaan heeft.

Dat soort vaardigheden komt in ons impliciete geheugen terecht. En toch, op een dieper niveau, blijken expliciet en impliciet leren niet zoveel van elkaar te verschillen. Zo gaat het altijd om veranderingen in synaptische verbindingen, de contactpunten tussen zenuwcellen. De gedachte dat je daarin het mechanisme achter onthouden zou moeten zoeken was er al veel langer, maar Kandel was de eerste die bewees dat synaptische verbindingen inderdaad veranderd konden worden, plastisch waren. “Het was zelfs verbazingwekkend gemakkelijk dat te doen”, zegt hij, “maar ik was helemaal niet blij met die uitkomst. Want ik had het laten zien in geïsoleerde cellen van een zeeslakje, en ik had geen enkele aanwijzing dat dat ook maar iets met gedrag te maken zou kunnen hebben.”

Zo werd Kandel zeeslakkentrainer. De kieuwreflex van het beestje was het uitgangspunt, en die bleek heel goed te beïnvloeden. Geef je hem kleine elektrische schokjes, dan gaat die kieuw steeds sneller en vollediger naar binnen, aai je hem daarentegen alleen maar zachtjes met een penseeltje dan reageert hij daar al gauw niet meer op. ‘Gevoeligmaking’ en ‘gewenning’ heet dat.

Maar ook echte klassieke conditionering op zijn Pavlovs lukt: het verband leren leggen tussen twee dingen (na de bel volgt eten) en daarom al bij de eerste reageren (kwijlen bij de bel). Bij de aplysia bleek een heel zacht schokje als ‘bel’ te kunnen fungeren, wanneer het gevolgd werd door een sterkere schok. Na een keer of tien trekt het beestje bij het eerste schokje zijn kieuw veel sneller en vollediger in dan het normaal gesproken zou doen als reactie op zo’n klein stroompje.

Bovendien bleek de aplysia ook over een langetermijngeheugen te beschikken. Na vier dagen achtereenvolgende met zo’n sessie van tien schokjes blijven zijn reacties ten minste drie weken lang hetzelfde, niet alleen voor wat betreft het ‘Pavlov-experiment’, maar ook de gevoeligmakings- en gewenningstrainingen worden onthouden.

“Nu is het mooie van de aplysia dat zijn specifieke cellen makkelijk te herkennen zijn”, vertelt Kandel. “Ze zijn zelfs individueel te identificeren. Dat betekende dat we dezelfde cel voor en na de training konden bekijken om te zien of er iets veranderd was. Zo werd het mogelijk voor het eerst iets te zeggen over geheugen op celniveau. Toen we dat in detail hadden uitgewerkt bleek dat de synapsen inderdaad veranderden en dat de duur van die verandering gelijk opging met de duur van de geheugenopslag!”

Het bewijs was geleverd dat synaptische verbindingen inderdaad cruciaal zijn voor geheugen. Die verbindingen kunnen zowel sterker als juist zwakker worden. “Daarna konden we afdalen naar het chemisch niveau,” vertelt Kandel verder. “De volgende stap, je ziet je kinderen groot worden.”

Kandel ontdekte een aantal reactieketens en de proteïnen en genexpressies die daarin de hoofdrol spelen. Voor het kortetermijngeheugen bleek het om een andere ‘chemie’ te gaan dan voor het langetermijngeheugen. Kandel spreekt van een wissel die als het ware omgezet wordt. Heel intrigerend is dat het in gang zetten van het langetermijn-traject deels bestaat uit het uitschakelen van genen die geheugenopslag tegenhouden. “Die heb ik geheugenonderdrukkingsgenen genoemd”, zegt Kandel. “Je stopt niet alles wat je tegenkomt in je geheugen. En dat zit hem in die onderdrukkingsgenen. Heel recent hebben we ontdekt dat als je ze weghaalt in een muis, die zich vervolgens veel meer herinnert. Dat is echt interessant.”

Dat zal niet gauw iemand willen ontkennen, sterker nog, de implicaties van zulk onderzoek zijn nauwelijks te overzien. Het muizenbrein met zijn hippocampus lijkt immers in veel opzichten op het onze. Kunnen we straks geheugenwonderen kweken, leerpillen maken? Memory, from Mind to Molecules heet het prachtig uitgegeven en behoorlijk toegankelijke boek dat Kandel samen met zijn collega Larry Squire schreef. Is het nu inderdaad zover? Snappen we de menselijke geest op moleculair niveau? “Nou”, formuleert Kandel voorzichtig, “je kunt niet echt verwachten dat je die kloof in twintig of dertig jaar dicht. We staan aan het begin van een enorme berg nu, en of we de top zullen halen, of we uiteindelijk alle aspecten van menselijk gedrag biologisch zullen kunnen verklaren, durf ik niet te voorspellen”

Maar de moleculaire biologie heeft de toekomst. Vooral omdat keer op keer blijkt dat de natuur weinig fantasie heeft, of anders gezegd: alles draait op precies dezelfde stofjes, reacties en principes. Eigenlijk zitten we dus net zo in elkaar als gist? “Ja precies! Dat vind ik echt de kracht van de moleculaire biologie”, zegt Kandel enthousiast. “Zelfs de chemie van zenuwcellen, die dus verantwoordelijk zijn voor het geheugen is niet zoveel anders dan die in heel andere cellen. En wat betreft het impliciete en het expliciete geheugen: dat werkt op moleculair niveau in wezen op exact dezelfde manier, het verschil zit hem in de routes die worden afgelegd tussen de zenuwcellen. Waar je uitkomt is van belang.”

Dat alles wat we meemaken en onthouden letterlijk sporen nalaat in onze hersenen is ondertussen voor veel mensen een onbehaaglijke gedachte. “Inderdaad,” roept Kandel uit, “Als je ze vertelt dat het hart een pomp is, vinden ze dat geen punt, maar zodra het om iets mentaals gaat, wat dan ook, raken ze van streek. Want dan denken ze: het is biologisch, dus is het allemaal van tevoren bepaald. Mensen hechten aan hun vrije wil, maar ze realiseren zich te weinig dat ze die tóch wel hebben, althans, met zijn gewone beperkingen. Ik kan bijvoorbeeld niet vliegen, maar wel nu opstaan en weglopen of over een totaal ander onderwerp beginnen. Dat blijft heus zo, hoeveel meer we ook begrijpen van onze hersenen.”

“Bovendien halen mensen biologie en genetica door elkaar. Van genetica begrijpen ze vaak niet dat die uit twee delen bestaat. Je hebt de genen waar je mee geboren wordt, die je hebt meegekregen van je ouders en die in elke cel van het lichaam zitten. Maar in al die cellen wordt altijd maar een deel van de genen geactiveerd. Sommige zijn aan, de meeste uit. En bij alle ‘mentale’ dingen die we doen, zoals hier zitten praten, komt gen-expressie kijken. Voor dingen in je geheugen stoppen is er een hele keten van gen-activeringen nodig. Op den duur zal men daar allemaal wel minder angstig tegen aan kijken.”

En ook Kandels eerste liefde, de psychoanalyse zal eraan moeten geloven. “Het gaat helemaal niet goed met dat vak”, zegt Kandel. “En dat komt omdat het niet wetenschappelijk onderbouwd wordt. De psychiatrie moet meer van de neurobiologie gaan leren. Ik heb daar een paper over geschreven voor het American Journal of Psychiatry, onder de titel ‘Een nieuw intellectueel denkraam voor de psychiatrie’. Ze hadden daar nog nooit zoveel reacties op een stuk gehad. Niet allemaal positief natuurlijk”.

Hij lacht, en gaat dan serieus verder: “Ik vind het aannemelijk dat psychotherapie werkt. Dat gesprekken met iemand die je vertrouwt een verandering in gedrag kunnen bewerkstelligen. Dat er dus langetermijnveranderingen optreden in de hersens. Kijk, praten en medicijnen grijpen aan op hetzelfde systeem. Er is zelfs al een studie geweest naar twee groepen patiënten die leden aan dwanggedachten en dwanghandelingen. Een behandeling met prozac leverde hetzelfde goede resultaat als psychotherapie. De ontwikkeling van therapieën en medicijnen zal veel meer hand in hand gaan in de toekomst. En ik hoop dat de imaging-technieken, waarmee je in levende hersens kunt kijken nog veel krachtiger worden. Zodat ze op den duur tegen mij kunnen zeggen: dat superego van jou is een beetje groot, dat gaan we even bijschaven.” Weer die luide lach.

De psychoanalytici zullen nog meer horen van Eric Kandel. De rol van de amygdala, de amandelvormige kern die in de buurt van de hippocampus zit, bij angst en paniek is zijn nieuwste belangstellingsgebied. “In de amygdala zit een deel van je impliciete geheugen”, zegt Kandel, “en we weten dat het alles te maken heeft met paniekaanvallen en fobieën. Hoe gaat het leren van angst in zijn werk? Dat kun je heel goed met behulp van diermodellen uitzoeken, anders dan andere geestesziekten – hoe zou een schizofrene muis eruitzien? Zonder gekheid, we zijn echt op weg naar een moleculaire ziekteleer van de hersenen.”

NOOT: Het Parool publiceerde dit artikel ook, op 5 oktober 2000, onder de titel ‘Sporen van het geheugen’. Pal daarop bleek Kandel de Nobelprijs voor Geneeskunde gewonnen te hebben. Vervolgens verscheen het interview nog een keer, dit keer in Vlaanderen, in De Standaard, op 16 oktober 2000. De kop luidde toen ‘Een spoor door de hersenen’.