Minuscuul kleine luchtbelletjes horen binnenkort tot de medische praktijk van alledag, volgens dr.ir. Nico de Jong, die technieken ontwikkelt voor het verbeteren van de echografie. “Belletjes zijn echt een heel leuk medium,” zegt hij. In combinatie met ultrageluid kunnen ze dienen als ongevaarlijke contrastvloeistof, maar ook als heel precieze medicijnenleverancier. Over bruisende harten.

“Je kent zo’n echo wel van zwangere vrouwen,” zegt dr.ir. Nico de Jong (42) wijzend op het zwart-wit beeldschermpje dat hij al had klaargezet, en waarop nu bewegende beelden-met-veel-sneeuw zijn te zien.

Het is inderdaad de eerste associatie die bovenkomt: ‘een echo’ is tegenwoordig voor de meeste mensen een afbeelding van een baby in wording, de eerste ‘foto’ van de kleine.

Maar we bevinden ons in het Thorax Centrum van het Dijkzigt Ziekenhuis in Rotterdam, waar medische apparatuur en technieken voor de borstkas ontwikkeld worden, en de bewegingen op de monitor zijn niet van een kind in een baarmoeder, maar van een kloppend hart. Een bruisend hart zelfs.

Dat bruisen heeft alles te maken met De Jongs onderzoeksterrein, waar hij met groot enthousiasme over praat: minuscuul kleine luchtbelletjes en hun almaar groeiende toepassingsmogelijkheden voor de medische wetenschap. Bijvoorbeeld bij de echografie.

De ingespoten belletjes werken daar als een contrastvloeistof: je kunt er de route die het bloed aflegt mee volgen, en zo zien of het hart of een ander orgaan naar behoren functioneert.

Ze zijn dus nuttig voor het stellen van diagnoses. Maar belletjes kunnen ook een transportmiddel zijn voor medicijnen, die dan heel precies op hun plek van bestemming (zeg: een kwaadaardige tumor) afgeleverd kunnen worden. Dat is althans de theorie, in de praktijk zijn er nog wel een paar problemen op te lossen.

Vuursteentjes

De Jong legt eerst het principe van echografie uit: “Het gaat om het terugkaatsen van geluid, zoals het woord natuurlijk al zegt. Geen gewoon geluid, maar ultrageluid, dat wij met onze oren niet kunnen horen.”

“Wat je ervoor nodig hebt is een piëzo-element, het materiaal van vuursteentjes in een aansteker, waarmee je, door er druk op uit te oefenen, een spanninkje kunt genereren.”

“Bij medisch ultrageluid gaat het om frequenties van zo’n drie Megahertz, dat wil zeggen: drie miljoen trillingen per seconde, veel te hoog voor ons gehoor, want het menselijk bereik ligt tussen de 15 trillingen en de 20.000 trillingen per seconde. Ultrageluid plant zich extra goed voort in waterachtige substanties. Nou bestaan wij voor iets als 90 procent uit water, dus we geleiden uitstekend.”

“Met een speciaal apparaatje op de borst kun je ultrageluid produceren. Dat zendt het geluid uit, en vangt vervolgens op wat er terugkomt: de echo. Als het geluid door een homogeen medium gaat, dan zie je niets, is er geen weerkaatsing. Maar bijvoorbeeld botten, spieren en bloed geven wél reflectie.”

Dat wil zeggen: bloed is relatief homogeen, en weerkaatst dus niet zo goed. Alleen de bloedplaatjes ‘scatteren’ heet het in jargon, en daar kunnen minieme luchtbelletjes uitkomst bieden. De Jong: “In de cardiologie wordt al zo’n 20 of 25 jaar gebruik gemaakt van belletjes bij wijze van contrastvloeistof (dat is het natuurlijk niet, maar dat woord is zo ingeburgerd), in combinatie met echografie. Dan gaat het erom vast te stellen of er misschien een gat zit tussen de linker- en de rechterventrikel in het hart. De bedoeling is dat het bloed eerst via de longen gaat. Als dat niet zo is dan heb je een defect.”

“Hoe doen cardiologen dat nou? Ze spuiten fysiologisch zout in, dat ze eerst even geschud hebben, zodat er belletjes ontstaan zijn. Als alles in orde is, dan stroomt het bloed met die ingespoten belletjes eerst door de longen. Grotere belletjes worden daar afgevangen, en dan zie je ze niet meer op de echo van de linkerventrikel van het hart. Zie je ze wel, dan weet je dat het fout zit.”

“Dat is natuurlijk maar een heel beperkte toepassing. Wat je zou willen weten, is hoe het zit met de echte bloedvoorziening van het hart, dus van de hartspier, maar ook van andere organen, zoals de lever, de nieren.”

“Eigenlijk is het nogal lastig dat ontwikkelingen vaak in de cardiologie beginnen. Daar is namelijk relatief veel geld beschikbaar, vaak vanuit de industrie. Maar een hart beweegt zo, terwijl een lever lekker stil ligt, net als de nieren.”

“Maar goed, mede door de farmaceutische industrie is het onderzoek naar luchtbelletjes de laatste drie, vier jaar in een stroomversnelling geraakt. De stabiliteit is een probleem met dit type contrastmiddel: belletjes lossen op. Dat moet je zien te voorkomen, en dat probeert men door er een wandje omheen te maken. Dat moet stabiel zijn, maar wel biologisch afbreekbaar natuurlijk.”

Berlijns water

En dat klinkt eenvoudiger dan het is. Op tafel staat een klein flesje. “Kijk,” zegt De Jong, “dat is van de firma Schering in Berlijn. Daar zijn ze in 1980 al met dit onderzoek begonnen, en pas sinds een paar maanden is er een middel op de markt. Het was heel moeilijk iets te ontwikkelen.”

“Dit werkt met een suikerlaagje, dus in feite heb ik hier een flesje suiker met Berlijns water. Dat kost dan f 180,-. Het wordt nog niet veel gebruikt, maar het is het enige dat er op de Nederlandse markt te krijgen is momenteel.”

Maar dat kan niet echt lang meer duren. De belletjes hebben de toekomst. De Jong vertelt dat er tussen 1990 en nu zo’n vijftien à twintig firma’s over de hele wereld gekomen zijn die zich bezighouden met de ontwikkeling van contrastbelletjes.

Eéntje is het Noorse farmaceutisch bedrijf  Nycomed, dat De Jongs onderzoek is gaan financieren na afloop van diens tijdelijke aanstelling bij het ICIN (Interuniversitair Cardiologisch Instituut Nederland), een samenwerkingsverband van cardiologieafdelingen uit het hele land, dat sinds 1993 onder de KNAW valt. De Jong, die natuurkunde gestudeerd heeft aan de Technische Hogeschool in Delft, werkt al sinds 1980 aan de verbetering van echocardiografie-apparatuur en -technieken. En altijd in samenwerking met clinici. “Het komt niet zo heel veel voor, dat artsen meedenken,” zegt hij.

Maagdelijk

In 1993 promoveerde De Jong op een proefschrift over de ‘akoestische eigenschappen van ultrageluids contrastvloeistoffen’, zoals de titel in vertaling luidt. Een van zijn stellingen: ‘Het verkopen van lucht, mits speciaal verpakt, kan lucratief worden.’ 

“Het gebied was nog heel maagdelijk toen ik begon,” vertelt hij, “er was nauwelijks literatuur over. Ik had me ook nooit voorgenomen om te promoveren, maar nu gebruiken PhD-studenten in Amerika mijn boekje als basis. Je wordt automatisch bekend.”

Vandaar ook dat De Jong een van de organisatoren was van een relatief klein, maar internationaal congres over ultrageluids-contrastmiddelen dat eind januari in Rotterdam gehouden is, en waar “een mix van technici en clinici” bij elkaar kwamen.

Het verbeteren van de reflectiviteit van contrastbelletjes is momenteel het grootste probleem. De Jong: “Die is nog niet goed genoeg. Het volgen van het bloed in de hartspier of de organen lukt nog niet. Maar als je de scattering van het bloedsignaal kunt versterken, dan zijn de mogelijkheden om diagnoses te stellen heel groot.”

“Dat kun je dan bijvoorbeeld ook in de radiologie en de neurologie gebruiken. Neem bijvoorbeeld een hersenbloeding. Voor de behandeling is het heel belangrijk te weten of een bloedvat gesprongen is, of verstopt. Dat moet je snel kunnen zien, en dat zou met belletjes en ultrageluid volgens mij binnen een paar jaar mogelijk moeten zijn.”

Ballonnen

“Belletjes zijn echt een heel leuk medium om te bestuderen,” gaat hij verder, “en de combinatie met ultrageluid is ideaal.” Dat komt onder meer doordat je de frequentie van dat ultrageluid kunt variëren. Afhankelijk daarvan verandert het signaal dat terugkomt.

De Jong: “Bij de juiste frequentie gaan de belletjes resoneren. Je kunt je die belletjes voorstellen als ballonnen. Met behulp van ultrageluid kun je ze een beetje indrukken of juist weer laten uitzetten. Uitwijkingen veranderen met de frequentie.”

“Je kunt zelfs frequenties terug laten komen die je niet uitzendt. Dat zijn de zogeheten hogere harmonische frequenties. Weefsel heeft dat niet. Als je daar een frequentie van drie Megahertz op loslaat, komt er ook altijd drie Megahertz terug, maar bij die belletjes kun je ook op zes Megahertz kijken. Dan zie je dus geen weefsel,  maar alleen nog de contrastbellen. En daarmee kun je dan uitsluitend het bloed volgen.”

“Maar hoe luchtbelletjes vibreren, hangt ook af van de omgevingsdruk. Is die druk bijvoorbeeld twee keer zo hoog, dan krijg je een ander signaal terug. Als je precies weet hoe dat werkt dan zou je tijdens de hele hartcyclus in real time  de variatie in druk in de hartspier op verschillende plekken kunnen meten. En dat wil iedereen. Maar er kan nog veel meer.”

“Die belletjes lossen op in het medium waarin je ze inspuit, afhankelijk van de concentratie andere gassen die zich daarin bevinden. Theoretisch zou je aan de hand daarvan het zuurstofgehalte van dat medium, dus bijvoorbeeld bloed, moeten kunnen meten.”

En luchtbelletjes zijn een heel onschuldig contrastmiddel. Het is alleen een kwestie van ze klein genoeg houden voor de haarvaatjes. Die zijn zeven micron (dat wil zeggen: zeven duizendste millimeter) dik, en pas bij een doorsnede van de belletjes van tien micron kan het gevaarlijk worden.”

“Daarmee heb je ruimte genoeg voor het aanbrengen van een stevig wandje om het belletje, stevig genoeg om er medicijnen in te stoppen. En daar liggen volgens De Jong grote mogelijkheden. “Met ultrageluidsdruk moet het mogelijk zijn precies te sturen op welk moment je de belletjes laat oplossen, en waar je dus de medicijnen loslaat,”  zegt hij, en er klinkt lichte opwinding in zijn stem door. “Local drug delivery  heet dat. Als je denkt aan chemotherapie dan betekent dat dat je het veel preciezer dan nu kunt toedienen, en dat je bovendien met veel minder medicatie toekunt. Dus de werking kan dan effectiever zijn, terwijl je ook veel minder nare bijverschijnselen hebt, omdat je veel minder van die stoffen binnenkrijgt.”

Maar dat is nog een beetje toekomstmuziek. Voorlopig zal De Jong zich bezighouden met een gezamenlijke studie van de verschillende cardiologiecentra, een ICIN-project dat moet leiden tot “goede plaatjes”, zoals hij het uitdrukt.

“De echo-apparatuur zal moeten worden aangepast. Nu is het nog zo dat er maar bij dertig tot veertig procent van de patiënten iets te zien is van hun hartspier. Het beeld verschilt heel erg. Soms zit er een long voor, en het echoresultaat hangt ook af van de afstand tussen de ribben, want daar moet je tussendoor. Maar over een half jaar moet het gebruik van die contrastbelletjes en ultrageluid klinisch getest zijn. En als er dan geen goede beelden uitkomen, dan moeten we stoppen, want dan houdt de financiering  op.”

De eeuwige dreiging, ook al klaagt hij niet over de samenwerking met de farmaceutische industrie.

De Jong geeft tot slot een kleine rondleiding over de afdeling. Overal apparaten en computers, maar achter één van de deuren is leven: twee onderzoekers en een big zijn er hard aan het werk. De reacties van de big, die in een soort grote trappelzak loopt, worden via een veelheid aan draden en draadjes nauwlettend geregistreerd.

“Er wordt hier veel met biggen gewerkt”, vertelt De Jong, “en als ik ze hoor en ruik voel ik me helemaal thuis.” Voor hij bij het Thorax Centrum kwam, werkte De Jong een jaar op de boerderij van zijn ouders. Hij besloot er uiteindelijk toch vanaf te zien veehouder te worden. “Als je eenmaal aan onderzoek geroken hebt, is het moeilijk dat weer te vergeten,” glimlacht hij.