Het kan nog steeds: uitzoeken of de stof met de codenaam Org-2766 echt werkt. Org-2766 is een soort broertje van het middel dat zo’n 25 jaar geleden bekend werd als ‘de leerpil’.

Er is inmiddels eerder meer dan minder reden om het spul eens opnieuw te testen: het aantal mensen dat ervan zou kunnen profiteren, groeit vanwege de vergrijzing met de dag. En volgens emeritus hoogleraar farmacologie David de Wied, die Org-2766 aan het begin van de jaren zeventig samen met Organon-chemicus dr. H.M. Greven ontwikkelde, gaat het om een betrekkelijk eenvoudig uitvoerbaar onderzoek.

Dit zou er moeten gebeuren: “Benader alle huisartsen,” zegt hij,  “en laat die de pil voorschrijven aan iedereen van pakweg boven de vijftig die komt met klachten in trant van ‘dokter, ik vergeet de laatste tijd zoveel’. De helft krijgt de echte stof, de andere helft een neppil, en de huisartsen mogen niet weten welk van de twee ze voorschrijven.”

“Blijf dat een of twee jaar doen, en laat patiënten ondertussen vier keer per jaar terugkomen voor een algemeen lichamelijk onderzoek, en het beantwoorden van een vrij simpel vragenlijstje. Dingen als ‘wat heb je verleden week maandag gedaan?’. Kijk dan wat de resultaten zijn.”

De Wied (1925) krijgt dit jaar de dr. A.H. Heinekenprijs voor de Geneeskunde, maar hij weet nog steeds niet of zijn onderzoek ooit een geneesmiddel zal opleveren. Om daarachter te komen met behulp van grote, ook op andere plaatsen in de wereld uitgevoerde clinical trials kost geld, veel meer dan het kwart miljoen van de prijs.

Dat de firma Organon dat er niet in wilde steken, is een grote teleurstelling voor De Wied. Hij komt daar niet van harte, maar toch eerlijk voor uit, al zegt hij onmiddellijk Organon niets kwalijk te nemen. “Ze waren van mening dat ze er al veel geld in hadden gestopt, en vonden het genoeg. Je kunt daar bezwaar tegen hebben, en dat heb ik ook, zeker als je weet dat het tegenwoordig op zijn minst 500 miljoen dollar kost om een nieuw middel op de markt te brengen. Maar het is niet jouw geld,” zegt hij. “Ik troost me met het feit dat we belangrijke bijdragen hebben geleverd aan het hersenonderzoek in de wereld.”

De verhouding met het bedrijf is in elk geval altijd goed gebleven: De Wied is er tot op de dag van vandaag adviseur.

Oude ratten

En toch is het jammer. “We zien het bij oude ratten zo duidelijk,” zegt De Wied met een mengeling van spijt en enthousiasme in zijn stem, “als ze deze stof een half jaar hebben gehad, is hun leergedrag en ook hun sociale gedrag beter dan bij dieren die de stof niet hebben gehad. De interactie, hun sociale gedrag lijkt meer op dat van jongere ratten. Oude ratten zoeken bijvoorbeeld veel minder contact.”

Dat was ook het opvallendste aan het onderzoek dat Organon wél uitvoerde. De Wied: “Dat Org-2766 is wel op een behoorlijke manier uitgetest bij dementie. Daar had ik bezwaar tegen, omdat zo’n dement brein er waarschijnlijk niet meer echt gevoelig voor is. Veel cellen functioneren dan niet meer.”

“Als het om de hersens gaat, kun je alleen maar proberen zo efficiënt mogelijk gebruik te maken van de mogelijkheden die er nog in zitten. Want na de embryonale fase kun je geen nieuwe zenuwcellen meer maken. Vandaar dat adagium: use it or lose it, als je het niet gebruikt, raak je het kwijt. Ook uit veel andere experimenten is in de loop der jaren gebleken dat Org-2766 de regeneratie van beschadigd zenuwweefsel kan bevorderen. Daarom lijkt het me verstandiger het onderzoek bij die vijftig-plussers met beginnende geheugenproblemen uit te voeren.”

“Overigens had het middel toch bij zo’n 25 procent van de onderzochte demente bejaarden effect. Als er iets te zien was, waren dat niet vaak leer- of geheugeneffecten – dat hebben we nooit beweerd – maar effecten op hun sociale gedrag en hun stemming. Ze werden socialer, gedroegen zich beter  en voelden zich beter.”

Zenuwprikkels

Om wat voor miraculeus goedje gaat het dan? Wel, De Wieds naam, en, zo zegt hij zelf,  die van het hele Rudolf Magnus Instituut voor Farmacologie in Utrecht (waar hij van 1963 tot aan zijn pensionering in 1990 directeur was) zal altijd verbonden blijven aan het begrip neuropeptide, een type boodschapperstof dat in de hersens wordt gemaakt, en waarvan het grote belang in Utrecht ontdekt werd.

Org-2766 is zo’n neuropeptide. Nu draaien hersenen – en wij dus ook – in feite helemaal op chemie en elektriciteit. De vele miljarden zenuwcellen, of neuronen,  staan via hun uitlopers met elkaar in contact. Hormonen, neurotransmitters en neuropeptiden zijn de (chemische) stoffen die bepalen of, hoe en waar (elektrische) zenuwprikkels tussen de neuronen worden doorgegeven. En dat bepaalt weer hoe een organisme – zeg een rat of een mens – reageert, zich gedraagt, zich voelt.

Het is een ingenieus samenspel van (ketens van) reacties. Neuronen kunnen wel of niet vuren, maar ook harder of zachter. Je hebt zenuwbanen waarlangs reacties lopen, ‘circuits’ die bij een bepaalde functie zijn betrokken. En er kunnen nieuwe verbindingen tussen neuronen ontstaan.

De kennis over al dit soort dingen, over wat wat in gang zet en waarom en wanneer, is nog steeds beperkt, maar wel veel groter dan toen De Wied zijn carrière begon.

De term neuropeptide gebruikte hij in 1971 voor het eerst. Kan hij uitleggen wat het is, en wat het verschil is met hormonen en neurotransmitters?

De Wied: “Overal in het lichaam werken hormonen. Bekende zijn de stresshormonen, zoals corticosteroïden, en de geslachtshormonen. De endocriene organen (de bijnierschors bijvoorbeeld, en de geslachtsorganen) vormen die hormonen, maar ze worden tot  hun produktie aangezet door hormonen die gemaakt worden in de hypofyse, het zogeheten hersenaanhangsel. Die hypofysehormonen zijn peptiden.”

“Vroeger leerden wij het altijd zo: hormonen worden in de endocriene organen gevormd, vervolgens worden ze afgegeven aan het bloed, en dus doen ze hun werk ergens anders. Maar inmiddels weten we dat heel veel cellen peptide hormonen maken, en dat ze ook op korte afstand en ter plekke kunnen werken, zelfs heel dichtbij: op het neuron waaraan ze als het ware worden afgeleverd.”

Depressies

“Neurotransmitters zorgen voor de overdracht van de elektrische prikkel van het ene neuron naar het volgende. Het zijn stoffen die gemaakt worden in de zenuwcel. Ze zijn verwant aan aminozuren en worden afgegeven aan de uiteinden van de cel, de synapsen. Daar zitten ze ook allemaal in pakketjes, die via de zogeheten synaptische spleet de ‘sprong’ naar de volgende cel maken.”

“Je hebt verschillende categorieën van die directe prikkeloverdragers. Je hebt er bijvoorbeeld die heel snel een stimulerende of een remmende invloed kunnen uitoefenen. Andere werken wat langzamer. Hele bekende zijn noradrenaline, dopamine en natuurlijk serotonine, dat erg in is omdat men tegenwoordig aanneemt dat het een belangrijke rol speelt bij depressies.”

“Zulke opvattingen zijn nogal onderhevig aan de mode, het is een beetje de waan van de dag. Telkens wordt er gedaan of één neurotransmitter alles doet, maar er zijn er altijd een heleboel tegelijk aan het werk.”

“De neuropeptiden zitten ook in het neuron, en worden ook daar gemaakt. Ze kunnen wel als neurotransmitter werken, maar gewoonlijk ‘moduleren’ ze de prikkeloverdracht alleen. Je zou kunnen zeggen dat ze assisteren bij die overdracht. Ze zitten meestal samen met neurotransmitters in pakketjes. Die pakketjes liggen wat verder van de synaptische spleet, en ze worden alleen afgegeven bij extra inspanning van het brein. Neuropeptiden blijven langer werkzaam dan neurotransmitters.”

“Dat is van belang voor allerlei gedrag dat enige tijd neemt: denk maar aan het zoeken naar water en voer bij honger en dorst, of aan het verdedigen van het territorium, of aan paren. Gedrag dat op een bepaald moment de voorrang moeten krijgen. Neuropeptiden beïnvloeden de gevoeligheid van het neuron voor een neurotransmitter, door die gevoeligheid groter of juist kleiner te maken.”

Morfine-achtig

“Er zijn nu een stuk of vijftig genen bekend die coderen voor verschillende peptiden. Elk neuron dat peptiden vormt, brengt er daar een of twee van tot expressie. Daardoor wordt er een groot eiwit – we noemen dat een voorloper-eiwit – aangemaakt, dat op zich biologisch inactief is. Maar er zit wel allerlei biologische activiteit in verpakt.”

“Neem bijvoorbeeld ACTH, dat is het hormoon dat de bijnierschors aanzet tot de produktie van corticosteroïden. Wij hebben ontdekt dat die verbinding ook van invloed is op het leerproces, en er zitten daarnaast bèta-endorfine in – morfine-achtige stoffen – en verschillende hormonen die invloed hebben op de pigmentstofwisseling. Soms verschillen de voorloper-eiwitten die door hetzelfde gen tot expressie gebracht worden. Dat is afhankelijk van de cel waarin ze worden aangemaakt, maar zeker niet altijd. Voor het voorloper-eiwit van dat ACTH bijvoorbeeld, maakt het niet uit of het in de hypofyse of in een zenuwcel wordt gemaakt. De verdere verwerking is wél altijd afhankelijk van de cel waarin dat gebeurt.”

“Want het hangt vervolgens van de enzymen af wat er uit een voorloper-eiwit ontstaat. Enzymen splitsen eiwitten – daarom vind je ze in wasmiddelen.”

“En wat eruit komt, heeft ook te maken met waar dat eiwitsplitsende proces plaatsvindt, en het milieu waarin dat gebeurt.  De discussie loopt nog steeds over de vraag of de hormonen die in het lichaam allerlei processen beïnvloeden, dezelfde stoffen zijn die in de hersenen als neuropeptiden werkzaam zijn. Daar zijn wel aanwijzingen voor, maar het is ook zo dat neuropeptiden nog verder verwerkt, verder ‘omgezet’ worden Dat wil zeggen: ze worden enzymatisch gesplitst in verbindingen die óf dezelfde invloed hebben op het neuron als het hormoon waaruit ze afkomstig zijn, óf een meer gespecialiseerde. Maar dat is nog niet afdoende bewezen.” 

Toverwoorden

De Wied is nog maar net terug uit Amerika ten tijde van het gesprek, dat we op zijn werkkamer in zijn huis in Bilthoven voeren. Hij sprak er op een conferentie over de kansen op het ontwikkelen van stoffen die de cognitie verbeteren.

‘Cognitie’ en ‘cognitieve vaardigheden’ zijn nu al meer dan een decennium de grote toverwoorden voor zo’n beetje alles wat zich in onze hersenschors afspeelt, waaronder het  leervermogen. Met zijn onderzoek was hij zijn tijd vooruit, maar hij zelf dacht in eerste instantie ook niet in dat soort termen. “Daar was ik ook niet op uit,” benadrukt hij. “Ik had het altijd over de acquisitie en de extinctie van geconditioneerd gedrag, dus het verwerven en weer uitblussen ervan. Voor mij ging het om de hormonale beïnvloeding van het brein, en dat gedrag was niet meer dan een test om de activiteit van dat brein te meten.”

“Als mensen dan wel eens zeiden: je houdt je dus met leren en geheugen bezig, dan dacht ik: verrek ja. Maar de studie van leren en geheugen was niet mijn primaire doelstelling.”

“Ik kwam er alleen op den duur niet onderuit. Toen ik een keer een aantal gastcolleges zou geven aan het London University College zei mijn gastheer: ‘nou moet je echt eens ophouden met dat acquisitie en extinctie, zeg nou maar gewoon leren en geheugen. Je zal zien, dan zit de zaal vol.’ Dat was ook zo.”

“Maar ik vond het beladen woorden. Ik had ook niet de kennis om goed over die processen na te denken. Dat deden de psychologen toen ook niet. Het was de tijd van het behaviourisme: je stopte er iets in, en dan kwam er iets uit, maar wat er van binnen in de tussentijd gebeurde daar hielden maar weinig mensen zich mee bezig.”

“Wij waren nou juist dáárin geïnteresseerd. We wisten heel goed dat die neuropeptiden invloed hadden op het brein, maar wáár dat dan plaatsvond, en wat er dan precies gebeurde, dát wilden we weten.”

Connecties

Nog steeds is De Wied lichtelijk terughoudend. “Nee, ik kan niet zeggen wat ‘leren’ en ‘geheugen’ zijn,” antwoordt hij desgevraagd, “al weet ik er wat meer van dan vroeger. Maar je reduceert het tot eenvoudige modellen, waarmee onderzoek kan worden gedaan, zoals de ‘lange-termijn potentiatie’, LTP.”

“Dat is een heel mooi model voor geheugen. Het idee is dat geheugen het maken van connecties is tussen de cellen. Als je, in een stukje hersenweefsel, een zenuwcel snel achter elkaar prikkelt, dan zie je wanneer je die cel een volgende keer normaal prikkelt, dat het antwoord van het volgende neuron – dus de cel die ermee verbonden is – groter is geworden.”

“Die respons, dat signaal kun je meten. Verandert de respons dan is er een verandering ontstaan in de samenstelling van de synaps. Synapsen hebben het vermogen te veranderen, ze hebben plasticiteit. De synaps van de cel die je hoogfrequent geprikkeld hebt, reageert daarna gevoeliger, geeft de prikkel gemakkelijker door. Hij heeft ervaring opgedaan.”

“Men neemt aan dat die ‘plastische’ verandering bij leren en geheugen een rol spelen. Er ontstaan contacten die daarvoor slechts zwak of niet aanwezig waren: er is een netwerk ontstaan, een geheugenspoor.”

“Dat is voor ons weer interessant vanwege ons onderzoek met vasopressine, een neuropeptide waarvan we weten dat het een belangrijke rol speelt bij het geheugen.”

“Ratten die door een hormonale afwijking geen vasopressine kunnen maken, hebben last met leren. En het blijkt dat vasopressine ook invloed heeft op die lange-termijn potentiatie: je kunt bij deze dieren wel LTP opwekken, maar het wordt niet vastgehouden, het verdwijnt weer snel. Behandel je zo’n beestje dan met vasopressine, dan zie je dat de LTP normaal wordt. Wij nemen daarom aan dat dit soort peptiden ervoor zorgt dat informatie die eenmaal binnengekomen is, langer blijft ‘rondzingen’, en daardoor meer kans heeft opgeslagen te worden, een geheugenspoor te vormen.”

“Maar daarmee heb ik nog niet veel gezegd over wat het geheugen is. Ik kan alleen opmerken dat het leer- en geheugenproces een complex gebeuren is waaraan het hele organisme meedoet: het autonome zenuwstel – dus hart- en vaatstelsel, ademhaling, maag-darmkanaal, noem maar op. En het sensorische systeem: we kijken, luisteren, voelen, ruiken, proeven. Dat betekent dat grote delen van het brein meedoen aan het vormen van zo’n spoor, en dat er veel factoren betrokken zijn bij wat wij één geheugen noemen. Meer weet ik hier niet van.”

De Wied, onder meer oud-president van de KNAW en in het bezit van toch al gauw een handvol eredoctoraten, heeft al talloze prijzen en andere eerbewijzen ontvangen. Was hij desalniettemin gelukkig te horen dat hij nu ook nog de Heinekenprijs voor Geneeskunde krijgt? “Ja, natuurlijk. Ik vind het een geweldige eer, en heel plezierig,” zegt hij, “niet alleen voor mij, maar voor het hele Rudolf Magnus Instituut.”

Toch is zijn allergrootste voldoening altijd uit twee andere dingen gekomen. De samenwerking met anderen (“Ik heb nu bijna duizend publikaties op mijn naam staan, en daar staan driehonderd verschillende co-auteurs boven. Met een groot aantal daarvan heb ik een relatie opgebouwd die verder gaat dan de buitenkant.”) én de vreugde van iets nieuws ontdekken, de laatste gegevens te kunnen vertellen.

Dat dat nu niet meer kan, vindt hij verschrikkelijk. Niet dat hij zich verveelt – er wordt hem nog genoeg gevraagd – maar het emeritaat noemt hij een straf. “Ik heb nog steeds ideeën,” zegt hij, “maar ik kan er niets meer mee doen, want in mijn vak heb je daar mensen en een lab voor nodig. Daar praten we met collega’s wel over: in Amerika is het veel beter geregeld, misschien dat we de staat hier toch nog een keer gaan aanklagen voor leeftijdsdiscriminatie.”