Hij begint er zelf over, direct nadat hij een korte, diplomatieke vergelijking gemaakt heeft tussen Engels en Nederlands bier: het is toch wel erg mooi om een Heinekenprijs te krijgen wanneer je zo’n beetje al je onderzoek doet aan de hand van gist.

“Maar,” preciseert hoogleraar microbiologie Paul Nurse wat later op de middag, “ons type gist vind je niet in bier, ik geloof dat ze het in Jamaica in de rum stoppen, en in goedkope Franse wijn kun je het tegenkomen.”

We staan dan over een paar petri-schaaltjes met ‘zijn’ gist gebogen, want tegen die tijd zijn we toegekomen aan een rondleiding door het laboratorium van het in het hartje van Londen gevestigde Imperial Cancer Research Fund, waarvan Nurse directeur is.

Een deur met een ruit waarvoor een heel klein luxaflexje hangt, is de enige scheiding tussen het lab en de werkkamer van Nurse, die op 27 september de dr. H.P. Heinekenprijs voor Biochemie en Biofysica ontvangt. In die werkkamer wordt de thee vanzelf met melk geserveerd, en praat Nurse (1949) met verve en vrolijkheid over de grondslagen van het leven.

Want daar komt het op neer. “Sinds 1973 – dat is al meer dan twintig jaar, vreselijk als je erbij nadenkt,” realiseert hij zich, “werk ik aan gist. En dat heeft één reden. Als student dacht ik: de basiseigenschap van alles wat leeft is dat het zich kan voortplanten. En de simpelste manier zie je bij een enkele cel. Die gaat van één naar twee cellen. Dat is een fundamentele eigenschap van het leven.”

“Ik ben dus geïnteresseerd in reproduktie. En indertijd dacht ik: als ik begrijp hoe dat gaat bij gist, dan wordt het makkelijker te snappen hoe het bij andere cellen werkt. Daar kreeg ik gelijk in.”

Een droom

Dat kun je wel zo stellen. Nurse zou een paar van de basismechanismen voor de deling van élke cel blootleggen, althans: elke cel waarin het kernmateriaal bij elkaar gehouden wordt door een kernmembraan, de zogeheten eukaryoten.

Alle planten en dieren (inclusief mensen) vallen daaronder, behalve blauwwieren en bacteriën. Dat zijn onderzoek zou uitdraaien op het vinden van heel algemene principes kwam voor Nurse niet helemaal onverwacht.

“Ik herinner me wel gesprekken daarover,” mijmert hij, “dat we dachten dat wat we vonden bij gist misschien wel relevant voor mensen zou kunnen zijn. Ik geloofde het niet echt, het was meer een droom, iets dat in de verte schitterde. Dat had ik wel vanaf het begin. Maar als je het rationeel bekijkt: zoveel geluk heeft een mens normaal gesproken niet.”

Het geluk zat hem onder meer in nieuwe technieken. Toen Nurse begon, moest het nog allemaal met de klassieke genetica gebeuren. Pas eind jaren zeventig, begin jaren tachtig werd het mogelijk afzonderlijke genen te identificeren, te isoleren. Maar voor het uitgangspunt maakt dat niet uit. Want als je wilt begrijpen hoe cellen delen, hoe begin je dan? Wel, daar waar het fout gaat. “Je zoekt mutanten”, zegt Nurse, “afwijkende cellen, die niet goed delen. Daar zit de sleutel.”

Levensvatbaar

En om te kunnen begrijpen op welk slot die past, moet er eerst iets verteld worden over de celcyclus. Nurse: “Om überhaupt van één cel naar twee te komen, moeten bepaalde dingen altijd gebeuren. Anders zijn die twee nieuwe cellen niet levensvatbaar. Het meest essentiële materiaal zijn de chromosomen, het erfelijk materiaal dat de genen bevat.”

“Bij iedere reproduktie heb je de volgende twee dingen. Ten eerste moet er van al die chromosomen een kopie worden gemaakt. Dat kopiëren of repliceren van het DNA heet de S-fase, waarbij die S – heel saai – voor ‘synthese’ staat. Daarna moeten die gerepliceerde chromosomen gescheiden worden, om er twee dochtercellen uit te laten ontstaan. Dat proces heet mitose, en we noemen dat de M-fase. Dit is niks nieuws, want dat was allemaal al tussen pakweg 1850 en 1950 beschreven.”

“Wat ik uiteindelijk vond was de sleutel voor het in gang zetten van die gebeurtenissen, én de sleutel die ervoor zorgt dat alletwéé die dingen, dus zowel de S- als de M-fase, optreden in elke celcycus.” Dat is een indrukwekkend eindresultaat, en Nurse wil heel graag vertellen over de weg daarheen, omdat je er zo prachtig aan kunt zien dat onderzoek zich slecht laat voorspellen.

Dat punt zit hem hoog, want hij komt er een paar maal op terug. Nurse is een directeur die niet wil dicteren. “Nieuwsgierigheid moet de drijfveer zijn”, zegt hij, “ik zoek goede mensen, en die laat ik hun neus achterna gaan. Je kúnt goed onderzoek niet afdwingen, je moet de creativiteit de ruimte geven, anders sterft die af. Da Vinci en Vermeer hadden ook niet een of andere commissie die ze vertelde wat ze precies moesten doen.”

En hij wijst naar het hoekje Italiaanse reprodukties en het hoekje Vlaamse en Hollandse kunst, die de muren van zijn kamer opsieren.

Hollen

“Het onderzoeksproces is interessant,” gaat hij verder, “ook al heb je achteraf altijd de neiging te hollen naar het eind. Hoe ging dat nou bij ons? Dat isoleren van die mutanten is een heel krachtig instrument. Er zijn héél veel genen die allemaal verschillende activiteiten in cellen reguleren.”

“Neem gist, dat heeft tussen de vijf- en de tienduizend genen. Dat is relatief weinig, maar toch een heleboel om in te gaan zoeken. Overigens heeft de mens er tussen de vijftig- en de honderdduizend [NOOT: het zouden er nog veel minder blijken te zijn, LK]. Dat is maar tien keer zoveel als gist, terwijl we toch graag denken dat we meer dan tien keer zo interessant zijn als een gistcel.”

“Maar goed. We verwachtten dat er een beperkt aantal genen verantwoordelijk was voor die celcyclus. Hoeveel? Het zouden er vast geen honderden zijn, maar iets tussen pakweg de een en de tien. Hoe identificeer je die nu?”

“Onze oorspronkelijke aanpak was de meest voor de hand liggende. Die was nuttig, maar niet doorslaggevend. Ik zocht naar mutanten die niet goed deelden, die niet in staat waren de S-fase of de M-fase te ondergaan. Daarmee vond ik tussen de vijftig en honderd genen die een rol speelden in die processen.”

“Dan heb je de spelers, maar welke zijn cruciaal? Daarvoor moet je een ander soort vragen gaan stellen. Ik vergelijk het wel eens met de werking van een auto. Stel dat je erachter probeert te komen hoe die werkt. Dan kun je allerlei defecten vinden die tot gevolg hebben dat een auto niet meer rijdt. Als je de wielen eraf haalt, of de motor eruit, dan doet hij het niet meer. Haal je daarentegen een deur weg, dan verandert er niet veel. Dus die methode levert wel wát informatie op, maar als je wilt weten waar het regelingsmechanisme zit, dan heb je er niet genoeg aan de auto te laten stoppen.”

Gaspedaal

“Als ik de werking van de auto onderzocht, zou ik een mutant willen vinden, een defect dat ervoor zorgt dat de auto juist sneller gaat. Op die manier zou ik bij het gaspedaal kunnen uitkomen, en erachter kunnen komen dat naarmate je dat pedaal dieper indrukt, de auto harder gaat rijden.”

“Dus in plaats van dat je eenvoudigweg de machine kapot maakt, probeer je hem op een andere manier te laten werken, een manier die iets onthult over de controle over het geheel. Dus ik zat op een gegeven moment mutanten te zoeken die sneller deelden dan normaal.”

“Cellen groeien altijd, maken massa, en als ze een bepaalde grootte hebben, gaan ze delen. Ik keek dus naar cellen die deelden voordat ze groot genoeg waren. Ongelooflijk simpel. Met behulp van die mutanten kon ik een heel beperkte set genen definiëren, die overlapte met mijn oorspronkelijke verzameling..”

“Zo. Nu heb ik het verteld alsof ik ervoor ging zitten en het van te voren allemaal zo bedacht had. Maar dat is niet waar. Wat ik eigenlijk deed was onder de microscoop zoeken naar cellen die niet wilden delen, en dus heel groot werden. Maar af en toe zag ik ineens een cel die bij een veel kleinere omvang deelde.”

“Pas toen ben ik de kleintjes gaan verzamelen, en kon ik er die logica van net op loslaten. De natuur had het in voorraad, en mij viel het op. Vandaaruit kon ik verder, en het bleek een cruciale stap te zijn. Langs deze weg vond ik een gen dat ik cdc2 noemde. Cdc stond voor ‘cel-delings-cyclus’, en het was toevallig het tweede gen dat ik identificeerde.”

“Zo gaat dat met die namen. Als je dat gen uitschakelt, deelt de cel niet meer. Een mutant van datzelfde gen versnelde het delen juist. Die heb ik een leukere naam gegeven: de wee-mutant. Ik werkte op dat moment in Schotland, en wee is Schots voor ‘klein’.” (en Engels voor ‘plasje’ en ‘piesen’, redactie)

Stomverbaasd

“Dat gen hadden we dus gevonden, en toen deden we totaal onverwacht een tweede ontdekking. Je hebt dus die twee belangrijke fases in de celcyclus: de S-fase en de M-fase, en dat zijn heel verschillende soorten gebeurtenissen. Je zou verwachten, dat is de normale gang van zaken, dat je genen hebt die belangrijk zijn voor het een, en weer andere genen die belangrijk zijn voor het ander.”

“Tot onze grote verrassing was ons gen belangrijk voor allebei. Ik was stomverbaasd.”

“Daar zat ik met dat cdc2-gen, en het was absoluut noodzakelijk voor de S-fase, maar het reguleerde óók het in gang zetten van de M-fase.”

“En uiteindelijk bleek het zelfs nog een derde belangrijke functie te hebben. Dat is iets lastiger uit te leggen. Kijk, een gistcel is niet erg opwindend. Hij heeft niet veel mogelijkheden.”

“Eentje is dus dat hij zichzelf kan reproduceren, maar hij kan als hij wil nog iets: samengaan, versmelten met een cel van de andere sekse. Dan ontstaat er wat in jargon een ‘diploïde zygote’ heet, die ook weer gaat delen.”

“Maar de beslissing om zich te vermenigvuldigen, op een van die twee manieren, moet op een bepaald moment in de cyclus genomen worden. Ik kwam erachter dat dat nét voordat dat cdc2-gen in werking trad gebeurde. Als ik, met behulp van een mutant, de zaak vlak voor de S-fase blokkeerde, dan ging de cel niet alleen die S-fase niet in, maar je bracht hem op die manier af van élke vorm van reproduktie. Ook die seksuele verbintenis ging hij niet meer aan. Al die eigenschappen bleken in één gen te zitten.”

Bak gistcellen

En vervolgens bleek dat ene gen ook nog eens overal in de natuur terug te vinden te zijn. Over de manier waarop hij daar achterkwam, kan Nurse plastisch vertellen: “Toen we eenmaal dat gen gevonden hadden, werd het belangrijk te weten hoe het precies werkte. Nou bestaat een gen uit DNA, en rond 1980 ontstond voor het eerst de techniek om stukjes DNA te isoleren en te klonen.”

“We hebben toen een boel tijd besteed aan een methode om het DNA dat we in een reageerbuis hadden, zover te krijgen dat het door een gistcel kon worden opgenomen.”

“En toen dat gelukt was, was het simpel. We namen een bak vol gistcellen met een defect cdc2-gen, die dus niet konden groeien, en ook niet konden delen. Daar kieperden we het in kleine stukjes gehakte DNA – misschien wel 30.000 fragmenten – overheen, en dan was het een kwestie van afwachten waar een kolonie nieuwe cellen zou groeien. Want daar had het correcte DNA (dat we ‘gemerkt’ hadden, zodat we het terug konden vinden) dan het kapotte stukje vervangen, anders zouden ze niet zijn gaan delen. In die ontstane kolonie hebben alle cellen het goede gen, en dat kun je dan weer terug isoleren.”

“Dat geeft een entree. Je kunt dan bijvoorbeeld de genetische code uitzoeken. Elk gen bestaat uit een lange aaneenschakeling van vier aminozuren: A,C, T en G. De volgorde daarvan is de code voor wat een gen doet. We hebben toen de hele volgorde van dat cdc2 uitgezocht, en dat was indertijd gloednieuw. Heb je die volgordes of sequenties eenmaal, dan kun je ze vergelijken met andere genen. Zo zijn we ook andere dingen op het spoor gekomen.”

Stoutmoedige gedachte

“Maar we wilden zo graag weten of wat we gevonden hadden ook ergens anders relevant voor was. Toen hebben we ons uit de naad gewerkt voor een bizar experiment, waarvan niemand dacht dat het zou werken, en iedereen zei dat het krankzinnig was. Inmiddels wordt het veel gedaan, maar toen was het een veel te stoutmoedige gedachte.”

“Namelijk deze: als er nou eens een menselijk gen was dat hetzelfde doet? Het enige dat we hoefden te doen om daar een antwoord op te krijgen was menselijk DNA nemen, dat op dezelfde manier als het gist-DNA in stukjes hakken en dat dan bovenop die defecte gistcellen leggen.”

“Het duurde even voor we dat konden, maar toen bleek het vrijwel meteen te werken. Daarna haalden we dat menselijk gen eruit, en zochten de sequentie uit. Die bleek heel erg op die van gist te lijken. Het menselijk gen kon het gistgen ook helemaal vervangen.”

“Ineens hadden we gistcellen gemaakt die konden groeien met een menselijk gen. We konden bestuderen hoe een menselijk gen werkte in gist.”

“En dat ene experiment laat al zien dat de basisbesturingsprocessen overal hetzelfde zijn. Dat is later ook zo uitgekomen, toen is men overal gaan kijken, en is dit een groot onderzoeksterrein geworden.”

“Maar dat was wel een fantastisch gevoel. Uiteindelijk is gebleken dat mensen niet één enkel cdc2-gen hebben, maar een kleine familie van waarschijnlijk drie aan elkaar gerelateerde genen, waarvan de een meer gespecialiseerd is in het in gang zetten van de M-fase, een andere is voor de S-fase, en de derde doet zoiets als ‘je ervoor klaarmaken’. Mensen hebben dus meer specialisatie dan gist, maar die drie genen kunnen elkaar wel vervangen.”

“Waarom? Daar kun je over speculeren, en het leuke is dat niemand kan bewijzen dat je ongelijk hebt. Misschien is het gewoon onze complexiteit. We hebben wel hetzelfde basisplan, maar we moeten op veel meer prikkels reageren, en onze cellen zijn veel diverser.”

“Als we ons snijden moeten cellen gaan delen, maar we willen niet dat onze neus tot in het oneindige doorgroeit. Dat is een erg gecompliceerd programma.”

Chemo-preventie

Het is duidelijk, wat Nurse doet is fundamenteel onderzoek van het zuiverste water. In hoeverre het toepasbaar is voor kankeronderzoek (hij werkt tenslotte voor het vrijwel geheel op giften draaiende Koninklijk Kanker Onderzoek Fonds) is nog lang niet altijd duidelijk, maar dat het verkeerd delen van cellen bij kan dragen aan kankervorming ligt voor de hand.

“Kanker is enorm ingewikkeld, want eigenlijk zijn het honderden verschillende ziektes,” zegt Nurse. “Ik denk er wel eens over na dat je misschien iets gemeenschappelijks kunt vinden als je genetische veranderingen als uitgangspunt neemt. Dan zou je ook eerder kunnen ingrijpen, chemo-preventie in plaats van chemotherapie toepassen.”

De trend in de hele biochemie is richting universele principes. Maar die geven nog niet altijd antwoord. Ook de vraag waarom zenuwcellen anders dan alle andere cellen niet kunnen delen “is wel al gesteld, maar nog niet beantwoord,” vat Nurse samen.

Het zijn ook anderen die eraan werken, Nurse heeft zich inmiddels op een nieuw basisprincipe gestort: hoe komen cellen aan hun vorm? Ook nu begint hij weer bij afwijkingen, weer in gist. Hij heeft al een paar types. We mogen ze onder de microscoop bewonderen: kleine rondjes, T-mutanten en bananen-mutanten. “Levende dingen moeten zichzelf organiseren in de ruimte en in de tijd. Ik wil weten hoe ze dat doen.”

Als Nurse dat uitvindt, zal hij nog een prijzenkast (“Nee, ik hou de deurtjes dicht, anders staat het zo protserig”) voor nog meer glimmende medailles en bekers moeten aanschaffen.

Nootje: Nurse won in 2001 met twee anderen de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde.